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衰老（Aging）的特征是生理完整性（physiological integrity）的漸進性喪失，導致功能受損和死亡風險增加。這種衰退是癌癥、糖尿病、心血管疾病和神經退行性疾病等主要人類疾病的主要危險因素。

2013年發表在Cell期刊雜志的一篇綜述：The Hallmarks of Aging，列舉了代表不同生物體衰老的9個共同特征，特別強調了哺乳動物的衰老。這些特征/標志包括：基因組不穩定性（genomic instability）、端粒損耗（telomere attrition）、表觀遺傳學改變（epigenetic alterations）、蛋白質穩態喪失（loss of proteostasis）、營養感應失調（deregulated nutrient-sensing）、線粒體功能障礙（mitochondrial dysfunction）、細胞衰老（cellular senescence）、干細胞耗竭（stem cell exhaustion）和細胞間通訊改變（altered intercellular communication）。

自2013年《Cell》雜志發表衰老標志的第一版以來，關于這一主題的文章已經發表了近30萬篇。因此，2022年12月，Cell期刊雜志發表了題為：Hallmarks of aging: An expanding universe 的綜述論文，該綜述更新了衰老的標志，有助于進一步了解衰老過程及探尋衰老干預治療策略。

衰老的標志應滿足以下三個標準：

(1)它們應為與年齡相關的表現

(2)可通過實驗加重它們來加速衰老，

(3)可通過對它們進行治療干預來減速、停止或逆轉衰老。

最新的衰老共同特征有12個，包括基因組不穩定性（genomic instability）、端粒損耗（telomere attrition）、表觀遺傳學改變（epigenetic alterations）、蛋白質穩態喪失（loss of proteostasis）、大自噬失能（disabled macroautophagy）（新增）、營養感應失調（deregulated nutrient-sensing）、線粒體功能障礙（mitochondrial dysfunction）、細胞衰老（cellular senescence）、干細胞耗竭（stem cell exhaustion）、細胞間通訊改變（altered intercellular communication）、慢性炎癥（chronic in?ammation）（新增）和生態失調（dysbiosis）（新增）。

這些特征之間是相互作用的，而不是彼此獨立。

接下來，我們一起來看各個衰老特征的要點有哪些？著重看下新增的3個衰老特征！

1、基因組不穩定性（Genomic instability）

基因組的完整性和穩定性，受到外源性和內源性因素的威脅。外源性因素，如化學因素、物理因素和生物因素。內源性因素，如DNA復制錯誤、染色體分離缺陷、氧化以及自發水解反應。上述因素引起的遺傳損傷是高度多樣化的，包括點突變、缺失、易位、端?？s短、單鏈和雙鏈斷裂、染色體重排、核結構缺陷以及病毒或轉座子整合引起的基因破壞。涉及核DNA（nDNA）和線粒體DNA（mtDNA）的損傷以及染色體結構和穩定性。所有這些分子的改變和由此產生的基因組嵌合都有可能導致衰老的發生。因此，生物體已經進化出一系列復雜的DNA修復和維持機制網絡，然而，這些DNA修復網絡隨著年齡的增長而逐漸喪失功能，加劇了基因組損傷的積累和細胞質中DNA的異位積累。此外，基因組穩定性系統還包括維持端粒（Telomere）適當長度和功能的特殊機制(這是一個單獨標志的主題，見下文)。

2、端粒損耗（Telomere attrition）

端粒損耗會導致衰老和與年齡相關的疾病的發生。病理性端粒功能紊亂會加速衰老。正常衰老過程中，也伴隨著端粒損耗，因大多數哺乳動物體細胞不表達端粒酶，這導致染色體末端（端粒）保護序列進行性和累積性的喪失，導致基因組不穩定性。

3、表觀遺傳學改變（epigenetic alterations）

表觀遺傳學改變包括DNA甲基化模式改變、組蛋白修飾，染色質重塑，非編碼RNA（ncRNA）的功能失調。

4、蛋白質穩態喪失（loss of proteostasis）

衰老與衰老相關的疾病，如肌萎縮側索硬化(ALS)、阿爾茨海默病、帕金森病和白內障，與蛋白質穩態或蛋白酶穩態受損相關，導致錯誤折疊、氧化、糖化或泛素化的蛋白質積累，這些蛋白質常形成聚集物，形成細胞內包涵體或細胞外淀粉樣斑塊。由于錯誤翻譯、錯誤折疊或不完整的蛋白質產量增加，細胞內的蛋白質穩態可能被破壞。當質量控制等機制失效時，蛋白穩態網絡也會崩潰。

5、大自噬失能（disabled macroautophagy）（新增）

（示意圖見上圖）大自噬(我們將其稱為“自噬”)涉及胞質物質被隔離在雙膜囊(即自噬體)中，之后與溶酶體融合以消化管腔內容物。因此，自噬不僅參與蛋白質穩態，還影響非蛋白性大分子(如異位的細胞質DNA、脂質囊泡和糖原)和整個細胞器(包括被“線粒體自噬”(mitophagy)靶向的功能障礙的線粒體，以及導致“溶血自噬”(lysophagy)、“網狀自噬”(reticulophagy)或“噬體自噬”(pexophagy)的其他細胞器)，以及入侵的病原體(“xenophagy”)。與年齡相關的自噬下降是細胞器更新減少的最重要機制之一，因此有理由將其作為衰老的新標志進行討論。需要注意的是，參與自噬過程的基因和蛋白也參與了替代降解過程。強有力的證據表明自噬核心過程與衰老相關。

自噬抑制加速衰老

在人類中，自噬相關基因(如ATG5、ATG7和BECN1)的表達隨著年齡的增長而下降。與年齡匹配的對照組相比，長壽父母的后代分離出的165個CD4+ T淋巴細胞顯示出增強的自噬活性。在來自老齡供者的循環B和T淋巴細胞中，自噬減少伴隨著促自噬的代謝物亞精胺的減少。類似地，在嚙齒類動物中，一些器官的自噬呈進行性惡化，這支持自噬通量（流）隨著年齡的增長而減弱的觀點。自噬流的減少可能參與了蛋白質聚集物的積累和功能障礙的細胞器、病原體清除的減少和炎癥的增強，因為自噬消除了參與炎癥小體及其上游觸發因素的蛋白質。自噬的遺傳抑制加速了模式生物的衰老過程。這一過程是部分可逆的，正如在小鼠中證明的那樣，ATG5被多西環素誘導的shRNA下調。ATG5敲低導致多器官系統的過早變性和衰老，導致過早死亡。停用多西環素后，自噬恢復伴隨著全身炎癥減輕和節段性衰老減輕。值得注意的是，在這個模型中，自噬的一過性抑制之后，惡性腫瘤的發病率顯著增加。因此，自噬顯然是一種腫瘤抑制機制，可能涉及細胞自主過程和癌癥免疫監視。在患者中，調節或執行自噬的基因的失活突變與一系列心血管、感染性、神經退行性疾病、代謝、肌肉骨骼、眼部和肺部疾病有因果關系，其中許多疾病在組織病理和功能水平上類似于早衰。

自噬刺激減緩衰老

有充分證據表明，刺激自噬流可延長模式生物的健康壽命和壽命。例如，僅在腸道細胞中增加自噬可延長果蠅的壽命。在小鼠中，在廣泛表達的啟動子控制下，ATG5的轉基因過表達足以延長壽命，并改善代謝健康和運動功能。此外，敲入Beclin 1 (Becn1 F121A/F121A)以減少Bcl-2對其的抑制作用可導致自噬流增加和壽命延長。這一效應與年齡相關的病理和自發性腫瘤發生減少及神經發生增加相關。小鼠口服補充亞精胺可誘導多個器官發生自噬，并延長壽命達25%，同時伴有心臟衰老減輕。后一種作用在心肌細胞特異性敲除ATG7后喪失，提示其依賴于自噬。從機制上講，亞精胺的促自噬作用與乙酰轉移酶EP300的抑制(導致數種核心自噬蛋白的乙?；档?或eIF5A的前體化(eIF5A對自噬轉錄因子TFEB的合成至關重要)相關。在這些因素中，EP300是延長長壽藥物去甲二氫愈創木酸和水楊酸的靶點。用C646對EP300進行藥理抑制可模擬亞精胺對自噬和癌癥免疫監視的刺激作用。當在亞精胺的存在下培養來自老年人類供者的循環B淋巴細胞或CD8+T細胞時，細胞恢復幼年水平的TFEB和eIF5A，同時自噬流恢復正常。此外，在果蠅中，由于Deoxyhypusine synthase的雜合突變或敲低而導致的Deoxyhypusine synthase缺失會使補充亞精胺所帶來的壽命延長失效。小鼠T細胞中的Deoxyhypusine synthase缺乏會觸發嚴重的腸道炎癥，并伴有表觀遺傳重塑和三羧酸循環的重新連接，而亞精胺治療野生型小鼠可預防結腸炎和結腸癌發生。因此，EP300抑制和eIF5A hypusination（羥腐胺賴氨酸作用）似乎是解釋亞精胺體內效應的合理靶點。誘導線粒體自噬并對小鼠健康壽命產生積極影響的藥物包括NAD+前體(如煙酰胺、煙酰胺單核苷酸和煙酰胺核苷)和尿石素A。臨床試驗已經證明，NAD+前體在化學預防非黑色素瘤皮膚癌、逆轉糖尿病前期女性的胰島素抵抗和減輕帕金森病患者的神經炎癥方面具有療效。此外，一項3期試驗已經揭示了尿石素A改善肌力和降低c反應蛋白(CRP)的能力。

6、營養感應失調（deregulated nutrient-sensing）

營養感應網絡在進化中高度保守。此過程涉及生長激素(GH)，胰島素/胰島素生長因子-1（IGF1）及其受體，PI3K-AKT和Ras-MEK-ERK通路，以及轉錄因子等。雷帕霉素復合體-1 (MTORC1) 機制靶標對營養物質，包括葡萄糖和氨基酸，以及應激源，如缺氧和低能量，作出反應，以調節許多蛋白的活性，包括轉錄因子，如SREBP和TFEB。營養感應網絡是細胞活動的核心調節因素，包括自噬、mRNA和核糖體生物發生、蛋白質合成、葡萄糖、核苷酸和脂質代謝、線粒體生物發生和蛋白酶體活性。

7、線粒體功能障礙（mitochondrial dysfunction）

隨著年齡的增長，由于多種相互纏繞的機制(包括mtDNA突變的累積、導致呼吸鏈復合物不穩定的蛋白酶穩態缺陷、細胞器周轉減少和線粒體動力學變化)，導致線粒體功能障礙。進而增強了ROS的產生，并可能觸發線粒體膜的高度通透，從而導致炎癥和細胞死亡。

8、細胞衰老（cellular senescence）

細胞衰老是由急性或慢性損傷引起的反應。在人類中，衰老細胞以不同的速度在多種炎癥中累積，盡管所有類型的細胞在衰老過程中都會經歷衰老，這一過程至少部分是由隨著衰老而縮短的端粒觸發的。關于細胞衰老在衰老過程中所起的因果作用，最令人信服的證據是，通過遺傳或藥物途徑持續消除衰老細胞可延長自然衰老小鼠的健康和壽命。

9、干細胞耗竭（stem cell exhaustion）

衰老與穩定狀態下組織更新減少有關，也與損傷后組織修復受損有關。每個器官有自己的更新和修復策略。組織修復需要一個經過修飾的微環境，通過分泌細胞因子(部分是由于衰老相關的分泌反應)、生長因子和細胞外基質(ECM)調節劑來促進不同組織部位細胞的去分化（de-differentiation）和可塑性（plasticity）。這些損傷誘導的可塑性細胞可能獲得多能祖細胞功能，即“細胞重編程”。干細胞耗竭是由于組織修復所需的細胞可塑性喪失。因此，干細胞耗竭是衰老的標志之一。

10、細胞間通訊改變（altered intercellular communication）

衰老與細胞間通訊的進行性改變相關，損害了穩態和激素調節。衰老涉及神經、神經內分泌和激素信號通路的缺陷。現有研究多探究促衰老的血源性因素，抗衰老血源性因子，遠程和近程通信系統以及細胞外基質（ECM）方面。

11、慢性炎癥（chronic in?ammation）（新增）

慢性炎癥在衰老過程中增加。相應地，循環中炎性細胞因子和生物標志物(如CRP)的濃度隨著年齡的增長而增加。血漿中升高的IL-6水平是老年人群全因死亡率的預測性生物標志物。另外，與炎癥增強相關的是免疫功能下降。

炎癥和其他衰老特征之間的聯系：炎癥的發生源于衰老其他特征的多種紊亂的結果。例如，炎癥尤其是當自噬無效，因此無法攔截異位DNA時，它會刺激促炎DNA傳感器。基因組不穩定性有利于潛在不確定的克隆性造血(CHIP)，而通常具有促炎表型的髓系細胞擴增，從而驅動心血管衰老等。

事實上，對炎癥和免疫系統的特定操作可以加速或減緩不同器官系統的衰老過程。例如，干預TNF-α、IFN-α、前列腺素E的產生和信號、NLRP3和IL1β。因此，慢性炎癥（chronic in?ammation）是衰老的標志之一。

12、生態失調（dysbiosis）（新增）

近年來，腸道菌群已成為多種生理過程的關鍵因素。不僅涉及到如營養物質的消化和吸收、對病原體的保護以及產生維生素、氨基酸衍生物、次級膽汁酸和短鏈脂肪酸(SCFAs)等必需代謝產物。腸道菌群還向外周和中樞神經系統以及其他遠處器官發出信號，從而對宿主整體健康的維持產生強烈影響。然而，隨著年齡的增長，腸道菌群群落的結構和活性逐漸發生變化，導致生態多樣性的普遍下降，有益菌群下降、有害菌群升高，膽汁酸和短鏈脂肪酸(SCFAs)含量下降（Mechanisms）。生態失調導致了與衰老相關的多種病理狀態，如肥胖、糖尿病、癌癥、CVD發病風險、神經系統疾病以及炎癥?，F有的代謝組學、糞便菌群移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）研究等結果強調了衰老和生態失調之間的因果關系，并提示通過恢復年輕微生態的干預措施可能延長健康壽命。

12個衰老標志與8個健康標志的整合

作者整合了12個衰老標志與8個健康標志（hallmarks of health）。即存在8個生物組織的層次（Strata of organismal organization）及8個健康標志（Eroding hallmarks of health）。8個生物組織的層次：（1）生物體級別（Meta-organism），對應于，生態失調；（2）系統電路（Systemic circuitries），對應于，細胞間通訊改變；（3）器官系統（Organ systems），對應于，營養感應失調；（4）器官（Organs）級別，對應于，慢性炎癥；（5）超細胞單元（Supracellular units），對應于，干細胞耗竭；（6）細胞（Cells）級別，對應于，細胞衰老；（7）細胞器（Organelles），對應于，大自噬失能和線粒體功能障礙；（8）分子（Molecules）級別，包括端粒損耗、基因組不穩定性、表觀遺傳學改變、蛋白質穩態喪失。8個健康標志包括：空間劃分的組織特征（spatial compartmentalization）：（1）屏障的完整性（integrity of barriers）、（2）局部擾動的遏制（containment of local perturbations）；隨著時間的推移維持體內平衡 （maintenance of homeostasis over time）：（3）循環和周轉（recycling and turnover），（4）電路集成（integration of circuitries）和（5）節奏振蕩（rhythmic oscillations）；以及一系列對擾動的反應（Responses to stress）：（6）體內平衡恢復（homeostatic resilience,），（7）毒物適應性的調節（Hormetic Regulation），（8）修復和再生（repair and regeneration）。

總之，12個衰老標志之間具有很強的相關性。例如，基因組不穩定（包括端粒縮短引起的不穩定）交叉影響了表觀遺傳改變(例如，通過TET2等表觀遺傳修飾因子的失活突變)、蛋白質穩態喪失(例如，由于產生突變的、錯誤折疊的蛋白質)、失能的大自噬(例如，通過自噬清除多余中心體、核外染色質和細胞質DNA的能力)、營養感應失調(例如，因為SIRT6是NAD +傳感器，參與DNA修復，但也對營養缺乏做出反應)、線粒體功能障礙(例如，由于mtDNA突變)、細胞衰老(例如，由于DNA損傷觸發衰老)、細胞間通訊改變(例如，通過阻礙通訊通路的激活)、慢性炎癥(例如，由于CHIP和DNA泄漏到細胞質中導致炎癥)和生態失調(例如，因為腸道細胞的突變有利于生態失調，而特定的微生物蛋白和代謝物起到誘變劑的作用)。即使不是所有的衰老特征，也可以列出大多數類似的功能關系，說明它們之間強大的相互聯系。這些特征之間是相互作用的，而不是彼此獨立。

參考文獻：

[1] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2022 Dec 26:S0092-8674(22)01377-0. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001. Epub ahead of print. PMID: 36599349.

[2] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039. PMID: 23746838; PMCID: PMC3836174.

[3] López-Otín C, Kroemer G. Hallmarks of Health. Cell. 2021 Jan 7;184(1):33-63. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.034. Epub 2020 Dec 18. Erratum in: Cell. 2021 Apr 1;184(7):1929-1939. PMID: 33340459.

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