營(yíng)養(yǎng)知識(shí)
最新資訊
-
電話： 400-113-6988 郵箱： dongfangxicao@163.com 地址： 深圳市南山區(qū)粵海街道高新中三道9號(hào)環(huán)球數(shù)碼大廈19樓
↓ 微信掃碼識(shí)別關(guān)注我們 ↓ 
Nrf2——解毒、抗氧化、抗炎等細(xì)胞保護(hù)機(jī)制的重要調(diào)節(jié)器， 其活性可被健康促進(jìn)因子上調(diào)
發(fā)表于：2019-02-19 作者：admin 來(lái)源：本站 點(diǎn)擊量：25851
摘 要：轉(zhuǎn)錄因子Nrf2 (nuclear factor erythroid-2-related factor 2)可激活人類基因組中500多種基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因大多數(shù)具有細(xì)胞保護(hù)功能。
Nrf2能通過(guò)解毒機(jī)制發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，這些機(jī)制增強(qiáng)了有害異物和有毒金屬的解毒作用和排出。Nrf2能通過(guò)24種以上的基因作用來(lái)增加高度協(xié)調(diào)的抗氧化活性，具有重要的抗炎作用，可促進(jìn)線粒體的生物合成抑或提高線粒體功能，還能增強(qiáng)細(xì)胞自噬以清除毒性蛋白的聚集體和功能異常的細(xì)胞器。有益健康的營(yíng)養(yǎng)素及其他因素至少部分是通過(guò)增加Nrf2活性起作用的，包括酚類抗氧化劑、γ-和δ-生育酚和三烯生育酚、長(zhǎng)鏈Ω-3脂肪酸DHA和EPA、類胡蘿卜素(其中番茄紅素可能活性最強(qiáng))、十字花科蔬菜中的異硫氰酸酯、蔥蒜類蔬菜中的硫化物、及萜類化合物。其他一些有益健康并能上調(diào)Nrf2活性的因素包括低水平的氧化應(yīng)激[毒物興奮效應(yīng)(hormesis)]、鍛煉和熱量限制。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，增加Nrf2活性可預(yù)防和/或治療模型動(dòng)物和/或人類的多種慢性炎癥性疾病，包括各種心血管疾病、腎臟疾病、肺臟疾病、中毒性肝損傷疾病、癌癥(預(yù)防)、糖尿病/代謝綜合征/肥胖、敗血癥、自身免疫性疾病、炎性腸病、 HIV/AIDS及癲癇。有限證據(jù)表明，增加Nrf2活性還可降低其他16種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這些疾病中的大部分可能是NO/ONOO−循環(huán)相關(guān)性疾病，而Nrf2可以削弱NO/ONOO−循環(huán)的多種作用。已知最健康的飲食(地中海和沖繩地區(qū)的傳統(tǒng)飲食)中均富含能上調(diào)Nrf2活性的營(yíng)養(yǎng)素，如同我們的祖先在舊石器時(shí)代的飲食一樣，然而現(xiàn)代飲食卻缺乏這些營(yíng)養(yǎng)素。對(duì)于Nrf2是否具有延長(zhǎng)壽命和促進(jìn)健康的作用仍有爭(zhēng)議，Nrf2過(guò)度激活可能帶來(lái)的負(fù)面作用也在此被討論。總之，Nrf2不是一個(gè)靈丹妙藥，但可能對(duì)促進(jìn)健康非常重要，特別是對(duì)于那些日常暴露于有毒化學(xué)藥品中的人群。
關(guān)鍵詞：親電體和氧化劑； Keap1； ERK； PI3K； GSK-3β； AMPK；蛋白激酶C和G；有害異物和有毒金屬；解毒；慢性炎癥性疾病；氧化和硝化應(yīng)激
1.引言
自Nrf2被發(fā)現(xiàn)為抗氧化基因的一種重要轉(zhuǎn)錄激活劑已經(jīng)超過(guò)了10年，它發(fā)揮著重要的抗氧化保護(hù)效應(yīng)。同時(shí)，它也被許多但非所有的酚類抗氧化劑所激活，這些化合物的抗氧化活性大部分是通過(guò)Nrf2機(jī)制來(lái)調(diào)控的，而非僅僅直接通過(guò)鏈破壞型抗氧劑的化學(xué)作用來(lái)響應(yīng)。
然而最新研究表明，Nrf2的細(xì)胞保護(hù)作用不僅僅限于抗氧化作用。包括對(duì)24個(gè)以上的對(duì)外源毒物具有廣譜解毒作用的基因活化。Nrf2及其調(diào)控機(jī)制還能降低炎癥反應(yīng)，提高線粒體功能并刺激細(xì)胞自噬（一種用于清除毒性蛋白聚集體和功能異常的細(xì)胞器的機(jī)制）。降低氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和提高線粒體功能，Nrf2的這三個(gè)作用可以進(jìn)而降低幾十種慢性炎癥性疾病所涉及的病理生理學(xué)，因此可以預(yù)期Nrf2在許多常見慢性疾病的預(yù)防或治療中是有效的。
近些年來(lái)，除酚類抗氧化劑外的許多健康促進(jìn)因子都被發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)Nrf2的激活。這些新發(fā)現(xiàn)大多數(shù)被歸納在最近的一個(gè)全系列綜述中[1-22]，本文旨在對(duì)這些新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行匯總，包括Nrf2的健康促進(jìn)和疾病預(yù)防作用。
Nrf2的重要解毒作用意味著上調(diào)Nrf2的活性可能對(duì)全球數(shù)億經(jīng)常暴露于毒性化學(xué)物質(zhì)中的人群尤為重要，這些化學(xué)物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致他們患上氧化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能紊亂相關(guān)疾病，包括21世紀(jì)生活中大多數(shù)易患的慢性疾病。
2. 通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)預(yù)防和/或治療疾病（動(dòng)物模型及以上水平實(shí)驗(yàn)）
許多疾病都能因上調(diào)Nrf2而顯現(xiàn)出預(yù)防和/或治療效果，這些疾病被列于表1中。相反，降低或阻礙Nrf2功能則表現(xiàn)出對(duì)這些疾病的易感性增加。與此相關(guān)的研究大多數(shù)在動(dòng)物模型中展開，但人類研究的相關(guān)報(bào)道也在不斷增加。
上調(diào)Nrf2也許能對(duì)預(yù)防和/或治療上述列表中的疾病有效，這個(gè)結(jié)果似乎好得讓人難以置信。然而這些疾病均受到了氧化應(yīng)激和炎癥的影響，其中許多疾病還與線粒體功能紊亂有關(guān)。蛋白質(zhì)聚合物是其中幾種疾病的誘因之一，而這些聚合物能被Nrf2依賴性自噬所清除。還有幾種疾病是由毒性暴露引起，但這些有毒物質(zhì)也能被Nrf2依賴性解毒作用清除。關(guān)于肥胖的數(shù)據(jù)則喜憂參半，但是其中大多數(shù)數(shù)據(jù)都表明Nrf2可以降低肥胖。但是，我們中的一位同事（Martin L Pall）卻認(rèn)為這些疾病大多數(shù)由NO/ONOO-循環(huán)（與氧化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能紊亂有關(guān)的一種錯(cuò)誤循環(huán)機(jī)制）及其它因素引起的，關(guān)于此點(diǎn)，我們稍后會(huì)繼續(xù)討論。因此，由于這些疾病中的共同因素，通過(guò)Nrf2調(diào)控可以對(duì)其進(jìn)行預(yù)防和/或治療是相當(dāng)合理的。
還有一些其它疾病也被報(bào)道能通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)預(yù)防和/或治療，但相較于表1中的疾病而言，對(duì)于這些疾病的研究較少。包括血紅蛋白病（包括鐮狀細(xì)胞病和β地中海貧血）[35]、瘧疾[36]、脊髓損傷[37]、創(chuàng)傷性腦損傷[38、39]、高原病[40、41]、三種典型精神病、憂郁癥、精神分裂癥和雙相情感障礙[42－45]、胃潰瘍[46，47]、青光眼[48]、年齡相關(guān)性黃斑變性[49]、白內(nèi)障[50，51]、引起皰疹的病理性生理反應(yīng)[52]和良性前列腺增生[53，54]。這些疾病均與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)相關(guān)。Nrf2還表現(xiàn)出了保護(hù)細(xì)胞免受電離輻射的作用[55,56]。有報(bào)道表明，Nrf2能降低因致敏性化學(xué)物質(zhì)引起的皮膚過(guò)敏[57,58]。雖然在蓋棺定論前，我們?nèi)孕韪郚rf2活性的相關(guān)研究來(lái)證實(shí)，但這些研究表明，Nrf2能提供保護(hù)作用的疾病譜也許比表1中所涵蓋的要更多。
3.Nrf2介導(dǎo)的基因激活
Nrf2最主要的作用是激活具有抗氧化作用的基因。它通過(guò)結(jié)合在細(xì)胞核中，并與一些在基因啟動(dòng)子區(qū)域的抗氧化響應(yīng)元件（AREs）蛋白一同作用。這些AREs不僅會(huì)結(jié)合在抗氧化基因的啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)揮作用，也與基因的其它功能有關(guān)，特別是其它細(xì)胞保護(hù)功能。有超過(guò)500個(gè)基因能被Nrf2激活，當(dāng)然也有基因會(huì)因Nrf2而下調(diào)，這些基因中其中一些可能受到Nrf2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，也可能通過(guò)具有抑制作用的AREs進(jìn)行調(diào)節(jié)。總之，Nrf2能激活多種基因，也能通過(guò)其它轉(zhuǎn)錄因子來(lái)上調(diào)或下調(diào)各種基因的轉(zhuǎn)錄，并能通過(guò)直接作用于轉(zhuǎn)錄來(lái)抑制某些基因的表達(dá)。
4. 依賴于Nrf2的抗氧化作用
在Nrf2激活抗氧化基因的實(shí)驗(yàn)中，最常見的是對(duì)血紅素加氧酶1（HO-1）基因的研究，HO-1對(duì)鐵、一氧化碳（CO）和膽綠素具有抗氧化作用，可通過(guò)由Nrf2介導(dǎo)的活性上調(diào)來(lái)轉(zhuǎn)化為由兩種膽綠素還原酶基因編碼的抗氧化劑膽紅素[1，2]。血紅素加氧酶對(duì)鐵元素的釋放也許會(huì)被鐵蛋白所阻礙，因?yàn)镹rf2會(huì)誘導(dǎo)4種鐵蛋白基因來(lái)預(yù)防鐵元素產(chǎn)生的氧化應(yīng)激[1]。這種多基因的聯(lián)動(dòng)調(diào)控所帶來(lái)的重要生物作用相關(guān)蛋白的生成反復(fù)在Nrf2介導(dǎo)的基因調(diào)控中被發(fā)現(xiàn)。通過(guò)這種調(diào)節(jié)作用，CO也能發(fā)揮抗氧化作用。特定酶抑制劑或HO-1基因敲除老鼠的研究表明，血紅素氧化酶對(duì)激活Nrf2響應(yīng)非常重要。對(duì)此的一個(gè)可能的解釋將在后面被討論。
能被Nrf2激活的抗氧化基因中，其次被研究最多的是醌氧化還原酶（NQO1）基因，其表達(dá)的酶能阻止半醌氧化還原循環(huán)和隨之產(chǎn)生的氧化應(yīng)激[2]。兩種超氧化物歧化酶基因（SOD1和SOD2）均能被Nrf2激活，這兩種SOD都能通過(guò)減少超氧化物來(lái)減少氧化應(yīng)激。功能相關(guān)的過(guò)氧化氫酶和兩種谷胱甘肽過(guò)氧化物酶基因均由Nrf2所誘導(dǎo)，且均能降低SOD催化超氧化物產(chǎn)生的過(guò)氧化氫。由此可見，Nrf2可介導(dǎo)多種抗氧化基因的協(xié)同調(diào)控[2]。
還原型谷胱甘肽（GSH）常常被認(rèn)為是人體產(chǎn)生的最重要的低分子量抗氧化劑。編碼GSH從頭合成所需的三種酶的基因均能被Nrf2激活，谷胱甘肽還原酶（將氧化型谷胱甘肽（GSHG）轉(zhuǎn)化為GSH]的酶）基因也是如此 [1，2]。編碼參8種酶的基因?qū)ADPH的合成有影響，谷胱甘肽還原酶所需的還原劑同樣也被Nrf2激活。其他編碼以GSH作為抗氧化劑的酶的基因（包括前面討論過(guò)的兩個(gè)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶基因）和谷胱甘肽還原酶1基因均被Nrf2所激活。
與硫氧還蛋白相關(guān)的5個(gè)基因的抗氧化作用也均能被Nrf2所激活，包括能降解過(guò)氧硝酸鹽（一種極其活潑的硝化應(yīng)激氧化劑）等過(guò)氧化物的硫氧還蛋白過(guò)氧化物酶1和6[1]。由這5種基因產(chǎn)生的酶和在之前的章節(jié)中提及的谷氧還蛋白，代表了一組重要且能相互作用的抗氧化酶[59]，每一種都能被Nrf2協(xié)同調(diào)控。
由此可知，抗氧化防護(hù)相關(guān)的23種基因均可被Nrf2激活。此外，還有其它基因也可被Nrf2激活。包括能清除毒害物質(zhì)、其它能清除或修復(fù)蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物和其它在DNA修復(fù)過(guò)程中能清除DNA氧化損傷產(chǎn)物的相關(guān)酶編碼基因均同樣能被Nrf2調(diào)節(jié)。
5. Nrf2介導(dǎo)的解毒基因激活
對(duì)于全球數(shù)億每天暴露于大劑量有毒物質(zhì)中的人而言，解毒作用或許是最重要的Nrf2依賴性細(xì)胞保護(hù)機(jī)制。Hayes 和 DinkovaKostova[1]列舉了25種能被Nrf2激活的不同基因，每種基因編碼的酶都能發(fā)揮對(duì)多種外源毒性物質(zhì)的解毒作用。這25種基因中的12種對(duì)多種含碳外源毒性物質(zhì)的代謝有影響，但是不包括共軛作用。他們還列舉了5個(gè)能被Nrf2激活從而增加谷胱甘肽結(jié)合的基因，其中之一增加了硫酸鹽結(jié)合，兩個(gè)導(dǎo)致葡萄糖醛酸化。這8個(gè)基因均能增加毒害物質(zhì)的結(jié)合排出。Nrf2激活的基因還會(huì)增加細(xì)胞中外源化學(xué)物質(zhì)的轉(zhuǎn)移，從而增加其隨后從機(jī)體排出。
參考文獻(xiàn)中未被討論的兩個(gè)潛在重要解毒基因是編碼金屬硫蛋白的Mt1和Mt2，這兩個(gè)基因均能被Nrf2誘導(dǎo)[60]。金屬硫蛋白對(duì)螯合、運(yùn)輸與排出必需金屬和有毒金屬（包括鎘、汞、鉛、砷）都有影響[61]。然而，一個(gè)相對(duì)短期的鎘毒性試驗(yàn)的結(jié)果表明，Nrf2對(duì)抗氧化的影響或許比金屬硫蛋白拮抗鎘毒性更為重要[60]。金屬硫蛋白水平對(duì)鉛毒性測(cè)定也有影響[62]。Toyama等人[63]的研究表明，當(dāng)上調(diào)還原型谷胱甘肽水平時(shí)，Nrf2能刺激汞的排出。值得注意的是，還原型谷胱甘肽是機(jī)體中最常見的小分子量硫醇，由于汞、鉛、鎘、砷均能發(fā)生巰基反應(yīng)，Nrf2依賴性升高的還原型谷胱甘肽也許能增加對(duì)這些毒性金屬的解毒作用。Nrf2激活營(yíng)養(yǎng)素之一的姜黃素被發(fā)現(xiàn)其對(duì)砷、鎘、鉻、銅、鉛和汞的解毒作用要?dú)w因于Nrf2的激活和其對(duì)這些有毒金屬的直接螯合作用[64]。雖然本章節(jié)只綜述了Nrf2與毒性金屬暴露相關(guān)性的一小部分信息。但這些結(jié)論表明，Nrf2可能在對(duì)毒性金屬暴露的抵抗性中具有非常重要的作用。
總之，Nrf2具有廣譜的解毒作用，能增加對(duì)外源有毒有機(jī)物和金屬的抵抗力。
6. Nrf2的抗炎作用
Nrf2的激活能引起包括降低NF-κB和降低一系列炎癥介質(zhì)（細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子、COX-2、MMP-9、iNOS等）活性在內(nèi)的多種抗炎作用[6,15,16]。Nrf2與NF-κB之間的相互作用非常復(fù)雜，兩者都對(duì)對(duì)方的增加和減少有影響。已明確的事實(shí)是，“NF-κB通路可被幾種Nrf2激活劑抑制”，但是這種Nrf2介導(dǎo)的NF-κB減少的特定機(jī)制仍有些地方不甚明朗。然而，“與之相反，近期一些證據(jù)指出，NF-κB能直接在轉(zhuǎn)錄水平抑制Nrf2信號(hào)。”Nrf2的兩種直接抗炎作用能在轉(zhuǎn)錄水平上刺激抗炎細(xì)胞因子IL-10基因，并被證明可降低TGF-β帶來(lái)的調(diào)節(jié)作用[16]。
總之，Nrf2能發(fā)揮多種抗炎效果，其中許多通過(guò)下調(diào)NF-κB活性介導(dǎo)，另一些則通過(guò)Nrf2依賴性的IL-10上調(diào)介導(dǎo)。NF-κB則會(huì)反過(guò)來(lái)降低Nrf2的活性。Nrf2依賴性降低NF-κB活性的相關(guān)機(jī)制很復(fù)雜，仍未完全闡明，但可能是通過(guò)Nrf2依賴性降低氧化劑水平起作用的。
7.線粒體生物合成和自噬
表1中列出的大部分疾病均有能量代謝和線粒體功能紊亂的特點(diǎn)。細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)制之一可能是增加線粒體生物合成。Nrf2能部分通過(guò)激活相關(guān)基因來(lái)實(shí)現(xiàn)線粒體生物合成的這種增加[20]。能量代謝相關(guān)的其它大部分基因也均能被Nrf2激活[1]，從而改善線粒體生物合成并提升線粒體功能。Nrf2和AMPK蛋白激酶間存在著大量的交叉作用，這些作用能被AMP激活，并由此監(jiān)控能量水平。因此，這可能是調(diào)控線粒體應(yīng)答的重要相互作用。
有研究表明，大量能激活Nrf2的健康促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)素也能增加自噬作用，從而水解清除受損的細(xì)胞器和蛋白聚合體，這種自噬在一定程度上是通過(guò)Nrf2依賴性過(guò)程發(fā)生的[66,67]。自噬作用的激活對(duì)于清除受損線粒體和其它受損細(xì)胞器十分有效。同時(shí)，它對(duì)于清除能引發(fā)神經(jīng)退行性病變及其它疾病的蛋白質(zhì)聚合物也是十分有效的，此外，自噬還具有抗氧化作用。值得注意的是，自噬會(huì)被高水平的Nrf2抑制。總之，Nrf2依賴性自噬作為一種多途徑的細(xì)胞保護(hù)響應(yīng)非常有用，其功能之一就是提高線粒體功能。
Nrf2的健康促進(jìn)作用中的大部分可以通過(guò)其抗氧化、解毒、抗炎、自噬作用及刺激線粒體生物合成來(lái)解釋，除此之外還有其它作用機(jī)制。例如，在多種慢性炎癥疾病中，大量病理生理組織的重塑涉及纖維變性。有研究表明Nrf2能通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞的去分化從而在肺、肝、腎中發(fā)揮抗纖維化作用[68-71]。這種抗纖維化作用中的大部分被認(rèn)為是通過(guò)一種能降低TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的Nrf2的抗炎作用引起的。
8. Nrf2活性能被一些健康促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)素及其它因素上調(diào)
能上調(diào)Nrf2（至少部分）的健康促進(jìn)因子清單如表2所示。
列于表2的9種因子中的每一種均有大量文獻(xiàn)支持了其健康促進(jìn)效果。雖然這9種因素均被發(fā)現(xiàn)能上調(diào)Nrf2活性，但其中幾種因子已被發(fā)現(xiàn)能通過(guò)Nrf2之外的其它途徑來(lái)促進(jìn)健康。
例如，4種能獨(dú)立于Nrf2發(fā)揮作用的營(yíng)養(yǎng)因子如下：
酚類，包括生育酚/生育三烯酚，能作為鍵斷裂型抗氧化劑發(fā)揮作用；
類胡蘿卜素可以作為單態(tài)氧和過(guò)氧硝酸鹽的清除劑；
魚油具有作為花生四烯酸前體的抗炎特性；
運(yùn)動(dòng)能通過(guò)獨(dú)立于Nrf2的方式發(fā)揮作用。
酚類物質(zhì)能通過(guò)三種機(jī)制來(lái)上調(diào)Nrf2，但有一些酚類物質(zhì)卻對(duì)上調(diào)Nrf2完全無(wú)效。其中作用最直接的是鄰羥基或?qū)Ρ蕉樱鼈兛梢匝趸甚怺2 ]，然后起到上調(diào)Nrf2的作用。酚環(huán)結(jié)構(gòu)的作用見于表2所列的第二類化學(xué)制品中（不同形式的維生素E）。雖然都是酚類，γ和δ形式的酚環(huán)結(jié)構(gòu)卻比α-生育酚在上調(diào)Nrf2中具有更高活性[72,73]。常被當(dāng)作補(bǔ)充劑使用的α-生育酚是維生素E的常見形式，它雖也具有一定上調(diào)Nrf2的活性，但因其會(huì)增加體內(nèi)其它形式維生素E的降解（包括γ和δ生育酚和生育三烯酚），α-生育酚反而可能會(huì)下調(diào)體內(nèi)的Nrf2活性[81]。
當(dāng)用小鼠的Nrf2-/-敲除突變體對(duì)這9種因素進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，與其在Nrf2+/+小鼠中的活性作用相比，其對(duì)突變體中的健康促進(jìn)作用大大降低[82-89]。這表明，大部分營(yíng)養(yǎng)素的健康促進(jìn)作用需要有Nrf2基因功能才能發(fā)揮，至少在小鼠中是如此。對(duì)這些營(yíng)養(yǎng)素的其它細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)也同樣支持了Nrf2元件對(duì)響應(yīng)其它因素的重要性。
另一個(gè)健康促進(jìn)因子——熱量限制，也能部分通過(guò)上調(diào)Nrf2發(fā)揮作用[90-92]。傳統(tǒng)中國(guó)、阿育吠陀、歐洲和美洲土著的草本也被發(fā)現(xiàn)能通過(guò)上調(diào)Nrf2發(fā)揮作用。其中兩個(gè)已在之前被討論[93]，但對(duì)這些的草藥的充分討論已經(jīng)超出了本次綜述的范圍。
這里仍有些其它能上調(diào)Nrf2的植物化學(xué)成分，其中一些比表2中列出的類別更難描述。例如，一些植物源炔類化合物 [2]、十字花科植物的1，3-二硫-4-硫代羰基五環(huán)也如α-硫辛酸一樣能上調(diào)Nrf2[2]。有報(bào)道表明，膳食纖維在腸道中發(fā)酵產(chǎn)生的丁酸鹽也能上調(diào)結(jié)腸細(xì)胞中的Nrf2[94]，這可能暗示著膳食纖維與下消化道（GI）中的Nrf2調(diào)控有關(guān)。
有三類化學(xué)物質(zhì)能通過(guò)其氧化產(chǎn)物來(lái)上調(diào)Nrf2水平。長(zhǎng)鏈Ω3脂肪酸DHA和EPA通過(guò)其氧化產(chǎn)物4-羥基己烯醛和其它氧化產(chǎn)物來(lái)上調(diào)Nrf2[26,27,95]。類胡蘿卜素主要并可能完全通過(guò)其醌氧化產(chǎn)物來(lái)上調(diào)Nrf2[1-6]。Sandberg等人認(rèn)為慢性炎癥組織也許能通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)減少疾病易感性。同樣，Kumar等人認(rèn)為“不幸的是，長(zhǎng)期炎癥信號(hào)會(huì)造成Nrf2活性下降并減少抗氧化劑和機(jī)體的抗氧化防護(hù)能力”。這三類能上調(diào)Nrf2的營(yíng)養(yǎng)素在治療慢性炎癥疾病上或許有效，因?yàn)檫@些營(yíng)養(yǎng)物在炎癥、氧化應(yīng)激組織中具有較高的氧化率，也許能抵消這些組織中降低的Nrf2應(yīng)答。
9. 兩種最著名的健康飲食——傳統(tǒng)地中海飲食和傳統(tǒng)沖繩飲食均富含Nrf2激活營(yíng)養(yǎng)素
傳統(tǒng)地中海飲食被認(rèn)為是理想的克里特島飲食，并可能是1960年代南部希臘和南部意大利的飲食。同一時(shí)期的傳統(tǒng)沖繩飲食則因長(zhǎng)壽、大量的長(zhǎng)壽老人和低癌癥和心血管疾病發(fā)生率而被認(rèn)為是已知最健康的人類飲食[96-103]。雖然近幾十年來(lái)，這兩個(gè)地方的飲食都變得不那么健康了，但這兩種傳統(tǒng)飲食的相關(guān)研究卻依然是闡明影響人類健康的飲食因素中的非常重要的一部分。現(xiàn)在的問(wèn)題是，在這些飲食中是否有能上調(diào)Nrf2活性的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，且其對(duì)這兩種飲食的健康促進(jìn)特性具有何種重要作用。
表2中列出的能上調(diào)Nrf2的膳食因子除了主要從海魚中獲得的長(zhǎng)鏈Ω-3脂肪酸外，其余全是植物源物質(zhì)。因此，最佳的上調(diào)Nrf2飲食或許是含有常規(guī)海產(chǎn)品及大量植物源食物攝入的飲食，尤其是包含大量低卡路里密度的植物源食物，如此才能為身體提供更多的植物化學(xué)物質(zhì)。傳統(tǒng)地中海和沖繩飲食均非常符合這個(gè)要求[96-103]。此外，被列于表2中的幾種已知能上調(diào)Nrf2的營(yíng)養(yǎng)素類別均富含于這兩類飲食中（表3）。
從表3可以看出，這兩種健康促進(jìn)飲食均含有豐富的能上調(diào)Nrf2營(yíng)養(yǎng)組分，包括6種列于表3中的Nrf2激活組分中的五種。傳統(tǒng)地中海飲食以高橄欖和橄欖油含量著稱，橄欖和橄欖油又富含酚類和萜類物質(zhì)；從橄欖中提取出的酚類和萜類物質(zhì)均被發(fā)現(xiàn)能上調(diào)Nrf2。傳統(tǒng)沖繩飲食中的主要熱量來(lái)源是包括紫薯在內(nèi)的甜土豆[96]。所有的甜土豆都含有非常高的類胡蘿卜素，甜紫薯中還含有非常高的Nrf2強(qiáng)力激活劑——花色苷酚類化合物。Murakami等人的研究表明[97]，傳統(tǒng)沖繩飲食中的大量特殊蔬菜能夠有效減少白血球中的過(guò)氧化物和一氧化氮，而這些蔬菜部分通過(guò)上調(diào)Nrf2起作用。在一些實(shí)驗(yàn)中，研究人員[97]發(fā)現(xiàn)酚類和萜類物質(zhì)都可以產(chǎn)生這些作用，再次表明了其可能存在的Nrf2效應(yīng)。雖然并非這兩種飲食中的所有的植物化學(xué)物質(zhì)都能主要或單獨(dú)通過(guò)Nrf2來(lái)發(fā)揮健康促進(jìn)作用，但我們認(rèn)為Nrf2在這兩種飲食中的健康促進(jìn)中起主要作用。
沖繩飲食被認(rèn)為與舊石器時(shí)代飲食非常相似[103]，那是在人類進(jìn)化過(guò)程中我們的祖先食用的飲食。這兩種飲食間唯一的不同在于，舊石器時(shí)代飲食中大部分的Ω-3脂肪酸來(lái)源于富含Ω-3脂肪酸的野生陸生動(dòng)物和植物[104]，而非主要來(lái)自于魚類。尤其是，沖繩飲食被認(rèn)為在富含高水平的酚類、類胡蘿卜素抗氧化劑和Ω-3脂肪酸、萜類物質(zhì)和基本不消耗糧食上與舊石器時(shí)代飲食非常相似[103]，這些均與Nrf2調(diào)控有關(guān)。因此，我們似乎在飲食中進(jìn)化出了更高水平的Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素，但現(xiàn)在幾乎所有人都處于Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素缺乏的飲食水平。這或許是現(xiàn)代人群遭受以氧化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能紊亂為特點(diǎn)的慢性疾病困擾的主要原因。
10. Nrf2是長(zhǎng)壽和健康的主要調(diào)節(jié)器嗎？
Lewis等人認(rèn)為，Nrf2不僅是長(zhǎng)壽的主要調(diào)節(jié)器，更是重要的健康調(diào)節(jié)器[105]。在題為“Nrf2，健康的守護(hù)者與長(zhǎng)壽的看門人”的文章中，研究人員指出“越來(lái)越多進(jìn)化上距離遠(yuǎn)的物種證據(jù)表明，Nrf2-ARE依賴元件不僅與長(zhǎng)壽也與健康延伸相關(guān)。”這些研究包括一些小鼠及其它物種的遺傳研究，表明上調(diào)Nrf2活性會(huì)延長(zhǎng)壽命和健康，而下調(diào)Nrf2則會(huì)縮短壽命與健康。小鼠實(shí)驗(yàn)帶來(lái)的結(jié)果尤為重要，因?yàn)閷?duì)轉(zhuǎn)基因小鼠的基因修飾能輕易確定上調(diào)和下調(diào)Nrf2帶來(lái)的影響。對(duì)壽命和健康有影響的一個(gè)改變是已發(fā)現(xiàn)能被Nrf2減緩的細(xì)胞復(fù)制性衰老[106]。相反，敲除Nrf2基因則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞早衰[107]。我們無(wú)需為Nrf2對(duì)細(xì)胞衰老率的影響而驚訝，因?yàn)檠趸瘧?yīng)激就具備導(dǎo)致細(xì)胞衰老的作用[108]。
Nrf2、長(zhǎng)壽和健康相關(guān)性的一般觀點(diǎn)自然是由許多疾病大力支持，包括至少在動(dòng)物研究中通過(guò)提高Nrf2降低衰老的疾病（表1）。各種能上調(diào)Nrf2而發(fā)揮作用（至少部分通過(guò)上調(diào)Nrf2）的健康促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)素和其它因子（表2），及已知的兩種最健康飲食（傳統(tǒng)地中海飲食和傳統(tǒng)沖繩飲食）中發(fā)現(xiàn)的高水平Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素（表3）均為此提供了有力的證據(jù).
11.Nrf2如何通過(guò)表2中的健康促進(jìn)因子調(diào)節(jié)？
參考文獻(xiàn)[1-22]中已經(jīng)綜述了Nrf2調(diào)節(jié)機(jī)制，并提供了關(guān)于各種因素如何上調(diào)Nrf2的一些信息。那些文獻(xiàn)中對(duì)于Nrf2調(diào)節(jié)機(jī)制的討論比這里要詳細(xì)得多。因此，我們建議讀者去閱讀這些文獻(xiàn)以獲取比本文更詳細(xì)的信息。
Nrf2蛋白在未激活的情況下主要包含在另一種被稱為KEAP1蛋白的非活性復(fù)合物中。Keap1具有5個(gè)活性半胱氨酸殘基，每個(gè)殘基都能通過(guò)半胱氨酸硫醇誘導(dǎo)化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)，從而使得Nrf2從Keap1中釋放。釋放后，Nrf2可以移動(dòng)到細(xì)胞核中與名為Maf的其它蛋白形成復(fù)合體，結(jié)合在DNA的ARE序列上，從而激活相鄰基因的轉(zhuǎn)錄。能與這些半胱氨酸硫醇結(jié)合的均是親電子和/或具氧化能力的物質(zhì)，這些物質(zhì)與硫醇的結(jié)合被認(rèn)為是Nrf2調(diào)控中最為重要的機(jī)制。五種不同的半胱氨酸硫醇與化合物發(fā)生的反應(yīng)各不相同。
然而，參與調(diào)節(jié)的其它機(jī)制卻讓Nrf2調(diào)控系統(tǒng)變得十分復(fù)雜。在Nrf2調(diào)控中，好幾個(gè)蛋白激酶也發(fā)揮了作用，包括ERK/JNK通路、PI3K/Akt/GSK-3β通路、蛋白激酶C、AMPK[65]和蛋白激酶G。此外，當(dāng)Nrf2結(jié)合于Keap1上時(shí)，Nrf2趨向于靶向蛋白酶降解，以使其保持較低水平。當(dāng)從Keap1釋放后，Nrf2穩(wěn)定性會(huì)約增加7倍，使其水平大幅度提升。此外，Nrf2能激活自身基因及MafG基因的轉(zhuǎn)錄，從而進(jìn)一步激活Nrf2依賴性轉(zhuǎn)錄。與自噬相關(guān)的P62蛋白也可被Nrf2激活，形成正反饋回路又反過(guò)來(lái)增加Nrf2活性[66]。前三個(gè)作用機(jī)制會(huì)增加Nrf2活性，但也有兩種機(jī)制會(huì)降低Nrf2活性。Nrf2同時(shí)也會(huì)激活Keap1基因轉(zhuǎn)錄從而降低Nrf2水平。此外，Nrf2還會(huì)激活編碼INrf2的基因的轉(zhuǎn)錄，這是一種會(huì)降低Nrf2活性的蛋白[109]。
Nrf2能被miRNAs調(diào)節(jié)，包括200a大小的miRNAs,從而降低Nrf2的mRNA或Nrf2相關(guān)蛋白的mRNA的轉(zhuǎn)錄[110,111]。因?yàn)?00a的miRNA能被組蛋白乙酰化作用調(diào)節(jié)，這種乙酰化可能會(huì)帶來(lái)另一水平的調(diào)控；這或許能部分解釋組蛋白去乙酰化抑制劑丁酸鹽在上調(diào)Nrf2中的作用（前面討論過(guò)）[94]。另外，p300/CBP蛋白是能使組蛋白和Nrf2乙酰化的乙酰轉(zhuǎn)移酶，Nrf2的乙酰化會(huì)激活其在ARE介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄中的活性[112]。因此，組蛋白去乙酰化抑制劑丁酸鹽也許能通過(guò)增加Nrf2乙酰化來(lái)上調(diào)Nrf2轉(zhuǎn)錄活性。
另一調(diào)控機(jī)制是能刺激芳香烴受體（AhR）的物質(zhì)會(huì)上調(diào)Nrf2轉(zhuǎn)錄，從而致使Nrf2活性上調(diào)，這一主題最近才引起了廣泛關(guān)注[113]。
蛋白激酶G最近被發(fā)現(xiàn)對(duì)Nrf2激活有重要作用[114-117]。這種作用或許能解答一個(gè)關(guān)于Nrf2的長(zhǎng)期難題，即為什么HO-1（血紅素氧合酶1）誘導(dǎo)會(huì)對(duì)Nrf2作用產(chǎn)生如此大的影響？在大量Nrf2作用研究中，一種特殊的血紅素加氧酶抑制劑被發(fā)現(xiàn)能有效降低Nrf2激活的生物作用。為什么HO-1對(duì)Nrf2作用效果如此重要？HO-1酶的活性產(chǎn)物之一為CO，它與NO一樣能有效降低cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）生成，從而使蛋白激酶G激活Nrf2[117,118]。由此可知， Nrf2誘導(dǎo)HO-1或許是一種重要的正反饋回路，在Nrf2活性增加的任何初始步驟中，Nrf2活性和隨后帶來(lái)的Nrf2依賴性應(yīng)答的增加，要比HO-1活性未增加的情況下要快得多。我們認(rèn)為，Nrf2的直接重要影響可能是通過(guò)增加cGMP/蛋白激酶G產(chǎn)生的，這種效應(yīng)與這種正反饋回路不同。
表2中的成分是如何激活Nrf2活性的？異硫氰酸酯、H2O2和其它氧化劑、酚類抗氧化劑、長(zhǎng)鏈Ω-3脂肪酸和類胡蘿卜素均能與Keap1的活性硫醇發(fā)生反應(yīng)，另外3個(gè)硫醇則與其氧化產(chǎn)物反應(yīng)。蔥屬植物的硫化物、異硫氰酸酯和類胡蘿卜素均能通過(guò)ERK激活發(fā)揮作用[119,120]，后兩者通過(guò)兩種不同機(jī)制來(lái)上調(diào)Nrf2。一些黃酮類和其它酚類物質(zhì)（包括一些一些在KEAP1反應(yīng)中不起作用的AhR激動(dòng)劑[121]），部分通過(guò)蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)作用，部分通過(guò)其醌氧化產(chǎn)物直接作用于Keap1硫醇[2]。萜類被認(rèn)為通過(guò)三種直接機(jī)制發(fā)揮作用，即直接作用于Keap1/Nrf2蛋白復(fù)合體，通過(guò)蛋白激酶調(diào)控，以及通過(guò)miRNA調(diào)控[2,19]。
由此可知，植物化學(xué)物質(zhì)及其它組分上調(diào)Nrf2活性的機(jī)制在于：直接或通過(guò)其氧化產(chǎn)物與Keap1的不同半胱氨酸殘基作用、調(diào)控多種不同蛋白激酶、激活A(yù)hR受體、通過(guò)組蛋白乙酰化、影響miRNA合成的其它機(jī)制等。由此可知，能經(jīng)由不同方式上調(diào)Nrf2的植物化學(xué)物質(zhì)和其它組分或許能協(xié)同發(fā)揮作用。例如，Saw等人[123]的相關(guān)研究表明，類胡蘿卜素、蝦青素和魚油脂肪酸DHA和EPA能協(xié)同上調(diào)Nrf2。普天登（Protandim）成分也被發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞培養(yǎng)中能協(xié)同上調(diào)Nrf2，這或許是通過(guò)多種方式上調(diào)Nrf2的信號(hào)通路的結(jié)果[93]。
正因這種協(xié)同作用，富含植物化學(xué)物質(zhì)的飲食（如傳統(tǒng)地中海飲食和傳統(tǒng)沖繩飲食）也許能比單一上調(diào)Nrf2的營(yíng)養(yǎng)素在Nrf2激活中更好地發(fā)揮作用。
12．長(zhǎng)期高水平的Nrf2會(huì)有毒性作用嗎？
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[105]表明，上調(diào)Nrf2會(huì)延長(zhǎng)壽命和健康。此外，富含上調(diào)Nrf2營(yíng)養(yǎng)素的人類飲食（包括傳統(tǒng)地中海飲食和傳統(tǒng)沖繩飲食）也會(huì)帶來(lái)更長(zhǎng)的壽命和更低的疾病發(fā)生。然而，有些情況表明，長(zhǎng)期Nrf2激活會(huì)對(duì)機(jī)體造成病理生理學(xué)影響。充分證據(jù)表明，TCDD（二噁英）導(dǎo)致的高水平的Nrf2長(zhǎng)期上調(diào)會(huì)致使氯痤瘡[124,125]。雖然TCDD還有其他獨(dú)立于Nrf2的毒性作用，但這些皮膚性質(zhì)的痤瘡樣變化顯然是因長(zhǎng)期過(guò)多的Nrf2水平引起的，因此，氯痤瘡可以作為過(guò)量的Nrf2刺激的標(biāo)志物。亞砷酸鹽和其它砷化合物也能通過(guò)引發(fā)Nrf2過(guò)度活躍而導(dǎo)致相似的皮膚反應(yīng)[125]，但是砷化物也有其它獨(dú)立于Nrf2的毒性作用。TCDD和砷化物均是通過(guò)AhR激活來(lái)提高Nrf2活性來(lái)發(fā)揮作用的。這些皮膚反應(yīng)部分是因?yàn)镹rf2增加了角質(zhì)細(xì)胞的敏感性。
這種角質(zhì)細(xì)胞的作用可能是最顯著的Nrf2過(guò)量的影響。研究表明，Keap1基因敲除的轉(zhuǎn)基因鼠在妊娠期其食管和前胃中出現(xiàn)發(fā)育性角化過(guò)度的現(xiàn)象，這會(huì)導(dǎo)致其在出生后因營(yíng)養(yǎng)不良而死亡[126]。研究表明這是由于Nrf2過(guò)度活化引起的[126]。
因某些情況而使小鼠置于長(zhǎng)期高水平的Nrf2數(shù)月之久，結(jié)果導(dǎo)致了其心臟功能紊亂[127,128]。但是關(guān)于這種功能紊亂有多少是因?yàn)镹rf2引起的仍屬未知，這也許是另一例長(zhǎng)期高水平Nrf2上調(diào)導(dǎo)致病理生理學(xué)影響的例子。
人們普遍認(rèn)為，穩(wěn)定的高水平Nrf2活性比可變的激活更容易造成損傷[2,129]。如前所示[129]，“然而，該途徑的藥理誘導(dǎo)允許脈沖誘導(dǎo)而不是永久誘導(dǎo)KEAP1-NFR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸，這或許可以減少恒定通路激活的任何不良影響。”同樣的道理對(duì)在某天的某一時(shí)刻攝入Nrf2激活營(yíng)養(yǎng)素也同樣適用。
這種看似矛盾的Nrf2的影響也可能發(fā)生在沒有Nrf2的情況下，即在Nrf2敲除突變細(xì)胞中。例如，研究表明，這種基因敲除細(xì)胞在炎癥激活方面存在缺陷，顯示Nrf2活性也許對(duì)于某些炎癥反應(yīng)是必需的[130]。
總之，在地中海或沖繩飲食中的Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素水平也許能帶來(lái)顯著的健康促進(jìn)作用。然而，長(zhǎng)期極高水平的Nrf2上調(diào)卻能導(dǎo)致病理生理學(xué)影響，就如同將調(diào)控作用推向了極端。因此，我們需要注意不能讓Nrf2長(zhǎng)期維持高水平。由于人群的基因異質(zhì)性，一些人也許會(huì)更容易遭受這種病理生理學(xué)影響。減小這些病理生理學(xué)影響的方式之一在于在一天的不同時(shí)間內(nèi)改變機(jī)體中的Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素水平。由Nrf2上調(diào)物質(zhì)引起的長(zhǎng)期高水平的Nrf2上調(diào)為人類帶來(lái)的痤瘡樣的皮膚影響，也許能作為Nrf2是否激活過(guò)度的視覺標(biāo)記。
13. 總結(jié)
Gao等人提出了“Nrf2激活或抑制氧化或親電子應(yīng)激，并旨在恢復(fù)氧化還原穩(wěn)態(tài)，這為理解其預(yù)防甚至治愈復(fù)雜疾病開辟了新途徑新方式。”表1中列出的疾病均為能通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)預(yù)防和/或治療的疾病，至少在動(dòng)物模型中呈現(xiàn)出了這樣的效果。對(duì)Nrf2的調(diào)控和所引發(fā)的調(diào)控響應(yīng)被總結(jié)在圖1中。
7類健康促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)素的作用（圖1的左側(cè)框內(nèi)）均通過(guò)上調(diào)Nrf2起作用，其它三類健康促進(jìn)因子也是如此。兩種最健康的飲食方式（傳統(tǒng)地中海飲食和傳統(tǒng)沖繩飲食）均被認(rèn)為富含Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素，而現(xiàn)代飲食中則缺乏這些營(yíng)養(yǎng)素（圖1，左）。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈支持了這些飲食能通過(guò)Nrf2發(fā)揮有效健康促進(jìn)作用，但現(xiàn)在大多數(shù)人都缺乏Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素。Nrf2能通過(guò)調(diào)控約500種基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)提高機(jī)體的抗氧化能力、線粒體生物合成、能量代謝、含碳外源物質(zhì)和有毒金屬的解毒作用、有害蛋白聚合物和功能紊亂細(xì)胞器的自噬，并有效降低許多炎癥反應(yīng)（圖1，右下）。因此，許多以氧化應(yīng)激、炎癥和經(jīng)常性線粒體功能為特征的慢性疾病可以通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)被治療和/或被預(yù)防，至少在動(dòng)物模型中是如此（圖1，右）。由于許多衰老相關(guān)疾病都是以氧化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能紊亂為特點(diǎn)，所以Nrf2被認(rèn)為能延長(zhǎng)壽命和健康也就不足為奇了（圖1，右上）。
這里還有其它16種能通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)預(yù)防和/或治療的疾病被報(bào)道，每種Nrf2相關(guān)性疾病都有一至兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)支持。人們往往忽視這些，除了這些疾病都是氧化應(yīng)激和炎癥的疾病并可能因此受到Nrf2的影響外，最近快速增多的研究還表明（表4），我們可能只發(fā)現(xiàn)了Nrf2影響疾病的冰山一角。
雖然現(xiàn)在下結(jié)論無(wú)疑還為時(shí)過(guò)早，但我們很難否認(rèn)，關(guān)于Nrf2對(duì)健康影響我們可能還僅僅是摸到了一點(diǎn)邊，對(duì)該機(jī)制的闡明很可能成為醫(yī)學(xué)史上最不尋常的治療和最非凡的預(yù)防性突破。
我們可以預(yù)見到，在未來(lái)，上調(diào)Nrf2可能是促進(jìn)健康最重要的方式。當(dāng)然，這并不是說(shuō)上調(diào)Nrf2是一種靈丹妙藥。Nrf2上調(diào)得越多并不意味著更好，而且其它健康促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)素和其它藥物也可能通過(guò)其它方式與Nrf2協(xié)同作用。藥物通過(guò)獨(dú)立與Nrf2的方式來(lái)降低NF-κB也是有效的。在RAGE介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中降低晚期糖基化終產(chǎn)物生成的藥物或飲食也是如此。B族維生素和維生素C、鎂和其它微量元素等營(yíng)養(yǎng)素也能通過(guò)其它方式來(lái)發(fā)揮其健康促進(jìn)作用，比如高劑量B12的羥鈷胺素形式可以通過(guò)減少其兩種前體物質(zhì)來(lái)降低過(guò)氧硝酸鹽。其它能獨(dú)立于Nrf2來(lái)提高線粒體功能的藥物也是如此。
許多被認(rèn)為能通過(guò)上調(diào)Nrf2活性來(lái)治療和/或預(yù)防的疾病均被認(rèn)為能由NO/ONOO-循環(huán)引起。這些可被Nrf2調(diào)控的典型NO/ONOO-循環(huán)疾病包括心血管疾病及神經(jīng)病變、哮喘、多發(fā)性硬化、癲癇、脊髓損傷和青光眼[131-135]。心力衰竭是現(xiàn)在被研究最多的NO/ONOO-循環(huán)疾病[136]。該循環(huán)的局部影響引起的第二十三種最新疾病是青光眼[135]。因?yàn)檠h(huán)涉及包括過(guò)氧硝酸鹽、炎癥和線粒體功能紊亂在內(nèi)的氧化應(yīng)激，因此典型的NO/ONOO-循環(huán)疾病或許能通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)預(yù)防和/或治療。NO/ONOO-循環(huán)主要發(fā)生在不同個(gè)體的不同組織的局部，因發(fā)生部位的不同從而引發(fā)不同的疾病[131-135]。這里有個(gè)問(wèn)題需要指出，Nrf2調(diào)控機(jī)制可能是預(yù)防NO/ONOO-循環(huán)疾病的天然方法，但這一觀點(diǎn)對(duì)循環(huán)的其他方面是否也成立仍屬未知。已知曉的是，上調(diào)Nrf2活性也許能降低部分由NO/ONOO-循環(huán)帶來(lái)的氧化/氮化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能紊亂，循環(huán)中的大部分元素均參與這三種反應(yīng)[131-135]，但仍有其它循環(huán)元素未涉及。Nrf2是否能降低循環(huán)中其它元素帶來(lái)的病理生理學(xué)影響？雖然數(shù)據(jù)有限，但我們?nèi)杂幸恍?shù)據(jù)支持了這一猜想。NMDA活性過(guò)表達(dá)的病理生理學(xué)影響[136-138]和細(xì)胞內(nèi)鈣水平過(guò)量[138-139]均能被Nrf2所降低。四氫生物蝶呤的氧化和消耗是循環(huán)的另一部分，其水平被發(fā)現(xiàn)在Nrf2基因敲除小鼠中升高了[140],暗示（但未證明）上調(diào)Nrf2會(huì)降低循環(huán)中的這個(gè)部分。關(guān)于此我們雖仍需要更多研究來(lái)證實(shí)，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)已經(jīng)支持了這一觀點(diǎn)，即Nrf2可能是預(yù)防NO/ONOO-循環(huán)疾病的自然方式。由此可知，Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素的飲食缺陷或許是現(xiàn)代社會(huì)疾病高發(fā)與流行的核心因素。
Nrf2對(duì)多種疾病明顯且廣泛的影響對(duì)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了挑戰(zhàn)。從歷史上看，醫(yī)學(xué)主要聚焦于區(qū)分不同疾病，這是了解它們之間差異的一種方式。然而，這些不同的慢性炎癥疾病很可能擁有相似的潛在機(jī)制而僅僅是發(fā)生部位不同，但是這些發(fā)生位置的不同卻造成了其病理學(xué)上的所有差異。這并不一定意味著所有這些疾病都是NO/ONOO-循環(huán)疾病，但這很可能是最顯而易見的解釋。
盡管有大量證據(jù)證實(shí)了多種慢性疾病中存在氧化/氮化化學(xué)反應(yīng)引起的蛋白質(zhì)改變，并證實(shí)了其對(duì)這些疾病的重要性，但一些醫(yī)生和一些科學(xué)家們?nèi)苑磳?duì)氧化應(yīng)激對(duì)人體疾病的重要性。在Watson最近的論文中[141]，他雖然知道Nrf2的存在，但他顯然忽視了Nrf2會(huì)被氧化劑激活、其在復(fù)合體中的作用和它能很好地調(diào)控酶的抗氧化作用。在多種疾病的病理學(xué)中，這些反應(yīng)的復(fù)雜性和協(xié)調(diào)性不可能在不基于氧化/硝化應(yīng)激的病理學(xué)作用的強(qiáng)大遺傳選擇上發(fā)生演變。Nrf2調(diào)控的抗氧化機(jī)制表明，抗氧化機(jī)制是后生動(dòng)物進(jìn)化的機(jī)制中最為重要的。雖然忽略其他Nrf2細(xì)胞保護(hù)機(jī)制是一個(gè)重大錯(cuò)誤，但忽略大量Nrf2研究證實(shí)的酶促抗氧化機(jī)制的重要性也是一個(gè)重大錯(cuò)誤。
本文強(qiáng)調(diào)了Nrf2對(duì)世界上數(shù)億日常暴露于有毒化學(xué)物質(zhì)的人群的特殊重要性。Nrf2在引發(fā)復(fù)雜且有效調(diào)控的解毒機(jī)制中的作用使我們聚焦于將上調(diào)Nrf2作為一種能有效降低這些暴露對(duì)人體產(chǎn)生的毒性作用的病理生理學(xué)的方式，同時(shí)降低機(jī)體中有機(jī)、含碳異源毒素和有毒金屬的水平。
本文來(lái)源heng Li Xue Bao. 2015 Feb 25;67(1):1-18
Nrf2能通過(guò)解毒機(jī)制發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，這些機(jī)制增強(qiáng)了有害異物和有毒金屬的解毒作用和排出。Nrf2能通過(guò)24種以上的基因作用來(lái)增加高度協(xié)調(diào)的抗氧化活性，具有重要的抗炎作用，可促進(jìn)線粒體的生物合成抑或提高線粒體功能，還能增強(qiáng)細(xì)胞自噬以清除毒性蛋白的聚集體和功能異常的細(xì)胞器。有益健康的營(yíng)養(yǎng)素及其他因素至少部分是通過(guò)增加Nrf2活性起作用的，包括酚類抗氧化劑、γ-和δ-生育酚和三烯生育酚、長(zhǎng)鏈Ω-3脂肪酸DHA和EPA、類胡蘿卜素(其中番茄紅素可能活性最強(qiáng))、十字花科蔬菜中的異硫氰酸酯、蔥蒜類蔬菜中的硫化物、及萜類化合物。其他一些有益健康并能上調(diào)Nrf2活性的因素包括低水平的氧化應(yīng)激[毒物興奮效應(yīng)(hormesis)]、鍛煉和熱量限制。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，增加Nrf2活性可預(yù)防和/或治療模型動(dòng)物和/或人類的多種慢性炎癥性疾病，包括各種心血管疾病、腎臟疾病、肺臟疾病、中毒性肝損傷疾病、癌癥(預(yù)防)、糖尿病/代謝綜合征/肥胖、敗血癥、自身免疫性疾病、炎性腸病、 HIV/AIDS及癲癇。有限證據(jù)表明，增加Nrf2活性還可降低其他16種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這些疾病中的大部分可能是NO/ONOO−循環(huán)相關(guān)性疾病，而Nrf2可以削弱NO/ONOO−循環(huán)的多種作用。已知最健康的飲食(地中海和沖繩地區(qū)的傳統(tǒng)飲食)中均富含能上調(diào)Nrf2活性的營(yíng)養(yǎng)素，如同我們的祖先在舊石器時(shí)代的飲食一樣，然而現(xiàn)代飲食卻缺乏這些營(yíng)養(yǎng)素。對(duì)于Nrf2是否具有延長(zhǎng)壽命和促進(jìn)健康的作用仍有爭(zhēng)議，Nrf2過(guò)度激活可能帶來(lái)的負(fù)面作用也在此被討論。總之，Nrf2不是一個(gè)靈丹妙藥，但可能對(duì)促進(jìn)健康非常重要，特別是對(duì)于那些日常暴露于有毒化學(xué)藥品中的人群。
關(guān)鍵詞：親電體和氧化劑； Keap1； ERK； PI3K； GSK-3β； AMPK；蛋白激酶C和G；有害異物和有毒金屬；解毒；慢性炎癥性疾病；氧化和硝化應(yīng)激
1.引言
自Nrf2被發(fā)現(xiàn)為抗氧化基因的一種重要轉(zhuǎn)錄激活劑已經(jīng)超過(guò)了10年，它發(fā)揮著重要的抗氧化保護(hù)效應(yīng)。同時(shí)，它也被許多但非所有的酚類抗氧化劑所激活，這些化合物的抗氧化活性大部分是通過(guò)Nrf2機(jī)制來(lái)調(diào)控的，而非僅僅直接通過(guò)鏈破壞型抗氧劑的化學(xué)作用來(lái)響應(yīng)。
然而最新研究表明，Nrf2的細(xì)胞保護(hù)作用不僅僅限于抗氧化作用。包括對(duì)24個(gè)以上的對(duì)外源毒物具有廣譜解毒作用的基因活化。Nrf2及其調(diào)控機(jī)制還能降低炎癥反應(yīng)，提高線粒體功能并刺激細(xì)胞自噬（一種用于清除毒性蛋白聚集體和功能異常的細(xì)胞器的機(jī)制）。降低氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和提高線粒體功能，Nrf2的這三個(gè)作用可以進(jìn)而降低幾十種慢性炎癥性疾病所涉及的病理生理學(xué)，因此可以預(yù)期Nrf2在許多常見慢性疾病的預(yù)防或治療中是有效的。
近些年來(lái)，除酚類抗氧化劑外的許多健康促進(jìn)因子都被發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)Nrf2的激活。這些新發(fā)現(xiàn)大多數(shù)被歸納在最近的一個(gè)全系列綜述中[1-22]，本文旨在對(duì)這些新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行匯總，包括Nrf2的健康促進(jìn)和疾病預(yù)防作用。
Nrf2的重要解毒作用意味著上調(diào)Nrf2的活性可能對(duì)全球數(shù)億經(jīng)常暴露于毒性化學(xué)物質(zhì)中的人群尤為重要，這些化學(xué)物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致他們患上氧化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能紊亂相關(guān)疾病，包括21世紀(jì)生活中大多數(shù)易患的慢性疾病。
2. 通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)預(yù)防和/或治療疾病（動(dòng)物模型及以上水平實(shí)驗(yàn)）
許多疾病都能因上調(diào)Nrf2而顯現(xiàn)出預(yù)防和/或治療效果，這些疾病被列于表1中。相反，降低或阻礙Nrf2功能則表現(xiàn)出對(duì)這些疾病的易感性增加。與此相關(guān)的研究大多數(shù)在動(dòng)物模型中展開，但人類研究的相關(guān)報(bào)道也在不斷增加。
上調(diào)Nrf2也許能對(duì)預(yù)防和/或治療上述列表中的疾病有效，這個(gè)結(jié)果似乎好得讓人難以置信。然而這些疾病均受到了氧化應(yīng)激和炎癥的影響，其中許多疾病還與線粒體功能紊亂有關(guān)。蛋白質(zhì)聚合物是其中幾種疾病的誘因之一，而這些聚合物能被Nrf2依賴性自噬所清除。還有幾種疾病是由毒性暴露引起，但這些有毒物質(zhì)也能被Nrf2依賴性解毒作用清除。關(guān)于肥胖的數(shù)據(jù)則喜憂參半，但是其中大多數(shù)數(shù)據(jù)都表明Nrf2可以降低肥胖。但是，我們中的一位同事（Martin L Pall）卻認(rèn)為這些疾病大多數(shù)由NO/ONOO-循環(huán)（與氧化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能紊亂有關(guān)的一種錯(cuò)誤循環(huán)機(jī)制）及其它因素引起的，關(guān)于此點(diǎn)，我們稍后會(huì)繼續(xù)討論。因此，由于這些疾病中的共同因素，通過(guò)Nrf2調(diào)控可以對(duì)其進(jìn)行預(yù)防和/或治療是相當(dāng)合理的。
還有一些其它疾病也被報(bào)道能通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)預(yù)防和/或治療，但相較于表1中的疾病而言，對(duì)于這些疾病的研究較少。包括血紅蛋白病（包括鐮狀細(xì)胞病和β地中海貧血）[35]、瘧疾[36]、脊髓損傷[37]、創(chuàng)傷性腦損傷[38、39]、高原病[40、41]、三種典型精神病、憂郁癥、精神分裂癥和雙相情感障礙[42－45]、胃潰瘍[46，47]、青光眼[48]、年齡相關(guān)性黃斑變性[49]、白內(nèi)障[50，51]、引起皰疹的病理性生理反應(yīng)[52]和良性前列腺增生[53，54]。這些疾病均與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)相關(guān)。Nrf2還表現(xiàn)出了保護(hù)細(xì)胞免受電離輻射的作用[55,56]。有報(bào)道表明，Nrf2能降低因致敏性化學(xué)物質(zhì)引起的皮膚過(guò)敏[57,58]。雖然在蓋棺定論前，我們?nèi)孕韪郚rf2活性的相關(guān)研究來(lái)證實(shí)，但這些研究表明，Nrf2能提供保護(hù)作用的疾病譜也許比表1中所涵蓋的要更多。
3.Nrf2介導(dǎo)的基因激活
Nrf2最主要的作用是激活具有抗氧化作用的基因。它通過(guò)結(jié)合在細(xì)胞核中，并與一些在基因啟動(dòng)子區(qū)域的抗氧化響應(yīng)元件（AREs）蛋白一同作用。這些AREs不僅會(huì)結(jié)合在抗氧化基因的啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)揮作用，也與基因的其它功能有關(guān)，特別是其它細(xì)胞保護(hù)功能。有超過(guò)500個(gè)基因能被Nrf2激活，當(dāng)然也有基因會(huì)因Nrf2而下調(diào)，這些基因中其中一些可能受到Nrf2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，也可能通過(guò)具有抑制作用的AREs進(jìn)行調(diào)節(jié)。總之，Nrf2能激活多種基因，也能通過(guò)其它轉(zhuǎn)錄因子來(lái)上調(diào)或下調(diào)各種基因的轉(zhuǎn)錄，并能通過(guò)直接作用于轉(zhuǎn)錄來(lái)抑制某些基因的表達(dá)。
4. 依賴于Nrf2的抗氧化作用
在Nrf2激活抗氧化基因的實(shí)驗(yàn)中，最常見的是對(duì)血紅素加氧酶1（HO-1）基因的研究，HO-1對(duì)鐵、一氧化碳（CO）和膽綠素具有抗氧化作用，可通過(guò)由Nrf2介導(dǎo)的活性上調(diào)來(lái)轉(zhuǎn)化為由兩種膽綠素還原酶基因編碼的抗氧化劑膽紅素[1，2]。血紅素加氧酶對(duì)鐵元素的釋放也許會(huì)被鐵蛋白所阻礙，因?yàn)镹rf2會(huì)誘導(dǎo)4種鐵蛋白基因來(lái)預(yù)防鐵元素產(chǎn)生的氧化應(yīng)激[1]。這種多基因的聯(lián)動(dòng)調(diào)控所帶來(lái)的重要生物作用相關(guān)蛋白的生成反復(fù)在Nrf2介導(dǎo)的基因調(diào)控中被發(fā)現(xiàn)。通過(guò)這種調(diào)節(jié)作用，CO也能發(fā)揮抗氧化作用。特定酶抑制劑或HO-1基因敲除老鼠的研究表明，血紅素氧化酶對(duì)激活Nrf2響應(yīng)非常重要。對(duì)此的一個(gè)可能的解釋將在后面被討論。
能被Nrf2激活的抗氧化基因中，其次被研究最多的是醌氧化還原酶（NQO1）基因，其表達(dá)的酶能阻止半醌氧化還原循環(huán)和隨之產(chǎn)生的氧化應(yīng)激[2]。兩種超氧化物歧化酶基因（SOD1和SOD2）均能被Nrf2激活，這兩種SOD都能通過(guò)減少超氧化物來(lái)減少氧化應(yīng)激。功能相關(guān)的過(guò)氧化氫酶和兩種谷胱甘肽過(guò)氧化物酶基因均由Nrf2所誘導(dǎo)，且均能降低SOD催化超氧化物產(chǎn)生的過(guò)氧化氫。由此可見，Nrf2可介導(dǎo)多種抗氧化基因的協(xié)同調(diào)控[2]。
還原型谷胱甘肽（GSH）常常被認(rèn)為是人體產(chǎn)生的最重要的低分子量抗氧化劑。編碼GSH從頭合成所需的三種酶的基因均能被Nrf2激活，谷胱甘肽還原酶（將氧化型谷胱甘肽（GSHG）轉(zhuǎn)化為GSH]的酶）基因也是如此 [1，2]。編碼參8種酶的基因?qū)ADPH的合成有影響，谷胱甘肽還原酶所需的還原劑同樣也被Nrf2激活。其他編碼以GSH作為抗氧化劑的酶的基因（包括前面討論過(guò)的兩個(gè)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶基因）和谷胱甘肽還原酶1基因均被Nrf2所激活。
與硫氧還蛋白相關(guān)的5個(gè)基因的抗氧化作用也均能被Nrf2所激活，包括能降解過(guò)氧硝酸鹽（一種極其活潑的硝化應(yīng)激氧化劑）等過(guò)氧化物的硫氧還蛋白過(guò)氧化物酶1和6[1]。由這5種基因產(chǎn)生的酶和在之前的章節(jié)中提及的谷氧還蛋白，代表了一組重要且能相互作用的抗氧化酶[59]，每一種都能被Nrf2協(xié)同調(diào)控。
由此可知，抗氧化防護(hù)相關(guān)的23種基因均可被Nrf2激活。此外，還有其它基因也可被Nrf2激活。包括能清除毒害物質(zhì)、其它能清除或修復(fù)蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物和其它在DNA修復(fù)過(guò)程中能清除DNA氧化損傷產(chǎn)物的相關(guān)酶編碼基因均同樣能被Nrf2調(diào)節(jié)。
5. Nrf2介導(dǎo)的解毒基因激活
對(duì)于全球數(shù)億每天暴露于大劑量有毒物質(zhì)中的人而言，解毒作用或許是最重要的Nrf2依賴性細(xì)胞保護(hù)機(jī)制。Hayes 和 DinkovaKostova[1]列舉了25種能被Nrf2激活的不同基因，每種基因編碼的酶都能發(fā)揮對(duì)多種外源毒性物質(zhì)的解毒作用。這25種基因中的12種對(duì)多種含碳外源毒性物質(zhì)的代謝有影響，但是不包括共軛作用。他們還列舉了5個(gè)能被Nrf2激活從而增加谷胱甘肽結(jié)合的基因，其中之一增加了硫酸鹽結(jié)合，兩個(gè)導(dǎo)致葡萄糖醛酸化。這8個(gè)基因均能增加毒害物質(zhì)的結(jié)合排出。Nrf2激活的基因還會(huì)增加細(xì)胞中外源化學(xué)物質(zhì)的轉(zhuǎn)移，從而增加其隨后從機(jī)體排出。
參考文獻(xiàn)中未被討論的兩個(gè)潛在重要解毒基因是編碼金屬硫蛋白的Mt1和Mt2，這兩個(gè)基因均能被Nrf2誘導(dǎo)[60]。金屬硫蛋白對(duì)螯合、運(yùn)輸與排出必需金屬和有毒金屬（包括鎘、汞、鉛、砷）都有影響[61]。然而，一個(gè)相對(duì)短期的鎘毒性試驗(yàn)的結(jié)果表明，Nrf2對(duì)抗氧化的影響或許比金屬硫蛋白拮抗鎘毒性更為重要[60]。金屬硫蛋白水平對(duì)鉛毒性測(cè)定也有影響[62]。Toyama等人[63]的研究表明，當(dāng)上調(diào)還原型谷胱甘肽水平時(shí)，Nrf2能刺激汞的排出。值得注意的是，還原型谷胱甘肽是機(jī)體中最常見的小分子量硫醇，由于汞、鉛、鎘、砷均能發(fā)生巰基反應(yīng)，Nrf2依賴性升高的還原型谷胱甘肽也許能增加對(duì)這些毒性金屬的解毒作用。Nrf2激活營(yíng)養(yǎng)素之一的姜黃素被發(fā)現(xiàn)其對(duì)砷、鎘、鉻、銅、鉛和汞的解毒作用要?dú)w因于Nrf2的激活和其對(duì)這些有毒金屬的直接螯合作用[64]。雖然本章節(jié)只綜述了Nrf2與毒性金屬暴露相關(guān)性的一小部分信息。但這些結(jié)論表明，Nrf2可能在對(duì)毒性金屬暴露的抵抗性中具有非常重要的作用。
總之，Nrf2具有廣譜的解毒作用，能增加對(duì)外源有毒有機(jī)物和金屬的抵抗力。
6. Nrf2的抗炎作用
Nrf2的激活能引起包括降低NF-κB和降低一系列炎癥介質(zhì)（細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子、COX-2、MMP-9、iNOS等）活性在內(nèi)的多種抗炎作用[6,15,16]。Nrf2與NF-κB之間的相互作用非常復(fù)雜，兩者都對(duì)對(duì)方的增加和減少有影響。已明確的事實(shí)是，“NF-κB通路可被幾種Nrf2激活劑抑制”，但是這種Nrf2介導(dǎo)的NF-κB減少的特定機(jī)制仍有些地方不甚明朗。然而，“與之相反，近期一些證據(jù)指出，NF-κB能直接在轉(zhuǎn)錄水平抑制Nrf2信號(hào)。”Nrf2的兩種直接抗炎作用能在轉(zhuǎn)錄水平上刺激抗炎細(xì)胞因子IL-10基因，并被證明可降低TGF-β帶來(lái)的調(diào)節(jié)作用[16]。
總之，Nrf2能發(fā)揮多種抗炎效果，其中許多通過(guò)下調(diào)NF-κB活性介導(dǎo)，另一些則通過(guò)Nrf2依賴性的IL-10上調(diào)介導(dǎo)。NF-κB則會(huì)反過(guò)來(lái)降低Nrf2的活性。Nrf2依賴性降低NF-κB活性的相關(guān)機(jī)制很復(fù)雜，仍未完全闡明，但可能是通過(guò)Nrf2依賴性降低氧化劑水平起作用的。
7.線粒體生物合成和自噬
表1中列出的大部分疾病均有能量代謝和線粒體功能紊亂的特點(diǎn)。細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)制之一可能是增加線粒體生物合成。Nrf2能部分通過(guò)激活相關(guān)基因來(lái)實(shí)現(xiàn)線粒體生物合成的這種增加[20]。能量代謝相關(guān)的其它大部分基因也均能被Nrf2激活[1]，從而改善線粒體生物合成并提升線粒體功能。Nrf2和AMPK蛋白激酶間存在著大量的交叉作用，這些作用能被AMP激活，并由此監(jiān)控能量水平。因此，這可能是調(diào)控線粒體應(yīng)答的重要相互作用。
有研究表明，大量能激活Nrf2的健康促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)素也能增加自噬作用，從而水解清除受損的細(xì)胞器和蛋白聚合體，這種自噬在一定程度上是通過(guò)Nrf2依賴性過(guò)程發(fā)生的[66,67]。自噬作用的激活對(duì)于清除受損線粒體和其它受損細(xì)胞器十分有效。同時(shí)，它對(duì)于清除能引發(fā)神經(jīng)退行性病變及其它疾病的蛋白質(zhì)聚合物也是十分有效的，此外，自噬還具有抗氧化作用。值得注意的是，自噬會(huì)被高水平的Nrf2抑制。總之，Nrf2依賴性自噬作為一種多途徑的細(xì)胞保護(hù)響應(yīng)非常有用，其功能之一就是提高線粒體功能。
Nrf2的健康促進(jìn)作用中的大部分可以通過(guò)其抗氧化、解毒、抗炎、自噬作用及刺激線粒體生物合成來(lái)解釋，除此之外還有其它作用機(jī)制。例如，在多種慢性炎癥疾病中，大量病理生理組織的重塑涉及纖維變性。有研究表明Nrf2能通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞的去分化從而在肺、肝、腎中發(fā)揮抗纖維化作用[68-71]。這種抗纖維化作用中的大部分被認(rèn)為是通過(guò)一種能降低TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的Nrf2的抗炎作用引起的。
8. Nrf2活性能被一些健康促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)素及其它因素上調(diào)
能上調(diào)Nrf2（至少部分）的健康促進(jìn)因子清單如表2所示。
列于表2的9種因子中的每一種均有大量文獻(xiàn)支持了其健康促進(jìn)效果。雖然這9種因素均被發(fā)現(xiàn)能上調(diào)Nrf2活性，但其中幾種因子已被發(fā)現(xiàn)能通過(guò)Nrf2之外的其它途徑來(lái)促進(jìn)健康。
例如，4種能獨(dú)立于Nrf2發(fā)揮作用的營(yíng)養(yǎng)因子如下：
酚類，包括生育酚/生育三烯酚，能作為鍵斷裂型抗氧化劑發(fā)揮作用；
類胡蘿卜素可以作為單態(tài)氧和過(guò)氧硝酸鹽的清除劑；
魚油具有作為花生四烯酸前體的抗炎特性；
運(yùn)動(dòng)能通過(guò)獨(dú)立于Nrf2的方式發(fā)揮作用。
酚類物質(zhì)能通過(guò)三種機(jī)制來(lái)上調(diào)Nrf2，但有一些酚類物質(zhì)卻對(duì)上調(diào)Nrf2完全無(wú)效。其中作用最直接的是鄰羥基或?qū)Ρ蕉樱鼈兛梢匝趸甚怺2 ]，然后起到上調(diào)Nrf2的作用。酚環(huán)結(jié)構(gòu)的作用見于表2所列的第二類化學(xué)制品中（不同形式的維生素E）。雖然都是酚類，γ和δ形式的酚環(huán)結(jié)構(gòu)卻比α-生育酚在上調(diào)Nrf2中具有更高活性[72,73]。常被當(dāng)作補(bǔ)充劑使用的α-生育酚是維生素E的常見形式，它雖也具有一定上調(diào)Nrf2的活性，但因其會(huì)增加體內(nèi)其它形式維生素E的降解（包括γ和δ生育酚和生育三烯酚），α-生育酚反而可能會(huì)下調(diào)體內(nèi)的Nrf2活性[81]。
當(dāng)用小鼠的Nrf2-/-敲除突變體對(duì)這9種因素進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，與其在Nrf2+/+小鼠中的活性作用相比，其對(duì)突變體中的健康促進(jìn)作用大大降低[82-89]。這表明，大部分營(yíng)養(yǎng)素的健康促進(jìn)作用需要有Nrf2基因功能才能發(fā)揮，至少在小鼠中是如此。對(duì)這些營(yíng)養(yǎng)素的其它細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)也同樣支持了Nrf2元件對(duì)響應(yīng)其它因素的重要性。
另一個(gè)健康促進(jìn)因子——熱量限制，也能部分通過(guò)上調(diào)Nrf2發(fā)揮作用[90-92]。傳統(tǒng)中國(guó)、阿育吠陀、歐洲和美洲土著的草本也被發(fā)現(xiàn)能通過(guò)上調(diào)Nrf2發(fā)揮作用。其中兩個(gè)已在之前被討論[93]，但對(duì)這些的草藥的充分討論已經(jīng)超出了本次綜述的范圍。
這里仍有些其它能上調(diào)Nrf2的植物化學(xué)成分，其中一些比表2中列出的類別更難描述。例如，一些植物源炔類化合物 [2]、十字花科植物的1，3-二硫-4-硫代羰基五環(huán)也如α-硫辛酸一樣能上調(diào)Nrf2[2]。有報(bào)道表明，膳食纖維在腸道中發(fā)酵產(chǎn)生的丁酸鹽也能上調(diào)結(jié)腸細(xì)胞中的Nrf2[94]，這可能暗示著膳食纖維與下消化道（GI）中的Nrf2調(diào)控有關(guān)。
有三類化學(xué)物質(zhì)能通過(guò)其氧化產(chǎn)物來(lái)上調(diào)Nrf2水平。長(zhǎng)鏈Ω3脂肪酸DHA和EPA通過(guò)其氧化產(chǎn)物4-羥基己烯醛和其它氧化產(chǎn)物來(lái)上調(diào)Nrf2[26,27,95]。類胡蘿卜素主要并可能完全通過(guò)其醌氧化產(chǎn)物來(lái)上調(diào)Nrf2[1-6]。Sandberg等人認(rèn)為慢性炎癥組織也許能通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)減少疾病易感性。同樣，Kumar等人認(rèn)為“不幸的是，長(zhǎng)期炎癥信號(hào)會(huì)造成Nrf2活性下降并減少抗氧化劑和機(jī)體的抗氧化防護(hù)能力”。這三類能上調(diào)Nrf2的營(yíng)養(yǎng)素在治療慢性炎癥疾病上或許有效，因?yàn)檫@些營(yíng)養(yǎng)物在炎癥、氧化應(yīng)激組織中具有較高的氧化率，也許能抵消這些組織中降低的Nrf2應(yīng)答。
9. 兩種最著名的健康飲食——傳統(tǒng)地中海飲食和傳統(tǒng)沖繩飲食均富含Nrf2激活營(yíng)養(yǎng)素
傳統(tǒng)地中海飲食被認(rèn)為是理想的克里特島飲食，并可能是1960年代南部希臘和南部意大利的飲食。同一時(shí)期的傳統(tǒng)沖繩飲食則因長(zhǎng)壽、大量的長(zhǎng)壽老人和低癌癥和心血管疾病發(fā)生率而被認(rèn)為是已知最健康的人類飲食[96-103]。雖然近幾十年來(lái)，這兩個(gè)地方的飲食都變得不那么健康了，但這兩種傳統(tǒng)飲食的相關(guān)研究卻依然是闡明影響人類健康的飲食因素中的非常重要的一部分。現(xiàn)在的問(wèn)題是，在這些飲食中是否有能上調(diào)Nrf2活性的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，且其對(duì)這兩種飲食的健康促進(jìn)特性具有何種重要作用。
表2中列出的能上調(diào)Nrf2的膳食因子除了主要從海魚中獲得的長(zhǎng)鏈Ω-3脂肪酸外，其余全是植物源物質(zhì)。因此，最佳的上調(diào)Nrf2飲食或許是含有常規(guī)海產(chǎn)品及大量植物源食物攝入的飲食，尤其是包含大量低卡路里密度的植物源食物，如此才能為身體提供更多的植物化學(xué)物質(zhì)。傳統(tǒng)地中海和沖繩飲食均非常符合這個(gè)要求[96-103]。此外，被列于表2中的幾種已知能上調(diào)Nrf2的營(yíng)養(yǎng)素類別均富含于這兩類飲食中（表3）。
從表3可以看出，這兩種健康促進(jìn)飲食均含有豐富的能上調(diào)Nrf2營(yíng)養(yǎng)組分，包括6種列于表3中的Nrf2激活組分中的五種。傳統(tǒng)地中海飲食以高橄欖和橄欖油含量著稱，橄欖和橄欖油又富含酚類和萜類物質(zhì)；從橄欖中提取出的酚類和萜類物質(zhì)均被發(fā)現(xiàn)能上調(diào)Nrf2。傳統(tǒng)沖繩飲食中的主要熱量來(lái)源是包括紫薯在內(nèi)的甜土豆[96]。所有的甜土豆都含有非常高的類胡蘿卜素，甜紫薯中還含有非常高的Nrf2強(qiáng)力激活劑——花色苷酚類化合物。Murakami等人的研究表明[97]，傳統(tǒng)沖繩飲食中的大量特殊蔬菜能夠有效減少白血球中的過(guò)氧化物和一氧化氮，而這些蔬菜部分通過(guò)上調(diào)Nrf2起作用。在一些實(shí)驗(yàn)中，研究人員[97]發(fā)現(xiàn)酚類和萜類物質(zhì)都可以產(chǎn)生這些作用，再次表明了其可能存在的Nrf2效應(yīng)。雖然并非這兩種飲食中的所有的植物化學(xué)物質(zhì)都能主要或單獨(dú)通過(guò)Nrf2來(lái)發(fā)揮健康促進(jìn)作用，但我們認(rèn)為Nrf2在這兩種飲食中的健康促進(jìn)中起主要作用。
沖繩飲食被認(rèn)為與舊石器時(shí)代飲食非常相似[103]，那是在人類進(jìn)化過(guò)程中我們的祖先食用的飲食。這兩種飲食間唯一的不同在于，舊石器時(shí)代飲食中大部分的Ω-3脂肪酸來(lái)源于富含Ω-3脂肪酸的野生陸生動(dòng)物和植物[104]，而非主要來(lái)自于魚類。尤其是，沖繩飲食被認(rèn)為在富含高水平的酚類、類胡蘿卜素抗氧化劑和Ω-3脂肪酸、萜類物質(zhì)和基本不消耗糧食上與舊石器時(shí)代飲食非常相似[103]，這些均與Nrf2調(diào)控有關(guān)。因此，我們似乎在飲食中進(jìn)化出了更高水平的Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素，但現(xiàn)在幾乎所有人都處于Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素缺乏的飲食水平。這或許是現(xiàn)代人群遭受以氧化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能紊亂為特點(diǎn)的慢性疾病困擾的主要原因。
10. Nrf2是長(zhǎng)壽和健康的主要調(diào)節(jié)器嗎？
Lewis等人認(rèn)為，Nrf2不僅是長(zhǎng)壽的主要調(diào)節(jié)器，更是重要的健康調(diào)節(jié)器[105]。在題為“Nrf2，健康的守護(hù)者與長(zhǎng)壽的看門人”的文章中，研究人員指出“越來(lái)越多進(jìn)化上距離遠(yuǎn)的物種證據(jù)表明，Nrf2-ARE依賴元件不僅與長(zhǎng)壽也與健康延伸相關(guān)。”這些研究包括一些小鼠及其它物種的遺傳研究，表明上調(diào)Nrf2活性會(huì)延長(zhǎng)壽命和健康，而下調(diào)Nrf2則會(huì)縮短壽命與健康。小鼠實(shí)驗(yàn)帶來(lái)的結(jié)果尤為重要，因?yàn)閷?duì)轉(zhuǎn)基因小鼠的基因修飾能輕易確定上調(diào)和下調(diào)Nrf2帶來(lái)的影響。對(duì)壽命和健康有影響的一個(gè)改變是已發(fā)現(xiàn)能被Nrf2減緩的細(xì)胞復(fù)制性衰老[106]。相反，敲除Nrf2基因則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞早衰[107]。我們無(wú)需為Nrf2對(duì)細(xì)胞衰老率的影響而驚訝，因?yàn)檠趸瘧?yīng)激就具備導(dǎo)致細(xì)胞衰老的作用[108]。
Nrf2、長(zhǎng)壽和健康相關(guān)性的一般觀點(diǎn)自然是由許多疾病大力支持，包括至少在動(dòng)物研究中通過(guò)提高Nrf2降低衰老的疾病（表1）。各種能上調(diào)Nrf2而發(fā)揮作用（至少部分通過(guò)上調(diào)Nrf2）的健康促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)素和其它因子（表2），及已知的兩種最健康飲食（傳統(tǒng)地中海飲食和傳統(tǒng)沖繩飲食）中發(fā)現(xiàn)的高水平Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素（表3）均為此提供了有力的證據(jù).
11.Nrf2如何通過(guò)表2中的健康促進(jìn)因子調(diào)節(jié)？
參考文獻(xiàn)[1-22]中已經(jīng)綜述了Nrf2調(diào)節(jié)機(jī)制，并提供了關(guān)于各種因素如何上調(diào)Nrf2的一些信息。那些文獻(xiàn)中對(duì)于Nrf2調(diào)節(jié)機(jī)制的討論比這里要詳細(xì)得多。因此，我們建議讀者去閱讀這些文獻(xiàn)以獲取比本文更詳細(xì)的信息。
Nrf2蛋白在未激活的情況下主要包含在另一種被稱為KEAP1蛋白的非活性復(fù)合物中。Keap1具有5個(gè)活性半胱氨酸殘基，每個(gè)殘基都能通過(guò)半胱氨酸硫醇誘導(dǎo)化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)，從而使得Nrf2從Keap1中釋放。釋放后，Nrf2可以移動(dòng)到細(xì)胞核中與名為Maf的其它蛋白形成復(fù)合體，結(jié)合在DNA的ARE序列上，從而激活相鄰基因的轉(zhuǎn)錄。能與這些半胱氨酸硫醇結(jié)合的均是親電子和/或具氧化能力的物質(zhì)，這些物質(zhì)與硫醇的結(jié)合被認(rèn)為是Nrf2調(diào)控中最為重要的機(jī)制。五種不同的半胱氨酸硫醇與化合物發(fā)生的反應(yīng)各不相同。
然而，參與調(diào)節(jié)的其它機(jī)制卻讓Nrf2調(diào)控系統(tǒng)變得十分復(fù)雜。在Nrf2調(diào)控中，好幾個(gè)蛋白激酶也發(fā)揮了作用，包括ERK/JNK通路、PI3K/Akt/GSK-3β通路、蛋白激酶C、AMPK[65]和蛋白激酶G。此外，當(dāng)Nrf2結(jié)合于Keap1上時(shí)，Nrf2趨向于靶向蛋白酶降解，以使其保持較低水平。當(dāng)從Keap1釋放后，Nrf2穩(wěn)定性會(huì)約增加7倍，使其水平大幅度提升。此外，Nrf2能激活自身基因及MafG基因的轉(zhuǎn)錄，從而進(jìn)一步激活Nrf2依賴性轉(zhuǎn)錄。與自噬相關(guān)的P62蛋白也可被Nrf2激活，形成正反饋回路又反過(guò)來(lái)增加Nrf2活性[66]。前三個(gè)作用機(jī)制會(huì)增加Nrf2活性，但也有兩種機(jī)制會(huì)降低Nrf2活性。Nrf2同時(shí)也會(huì)激活Keap1基因轉(zhuǎn)錄從而降低Nrf2水平。此外，Nrf2還會(huì)激活編碼INrf2的基因的轉(zhuǎn)錄，這是一種會(huì)降低Nrf2活性的蛋白[109]。
Nrf2能被miRNAs調(diào)節(jié)，包括200a大小的miRNAs,從而降低Nrf2的mRNA或Nrf2相關(guān)蛋白的mRNA的轉(zhuǎn)錄[110,111]。因?yàn)?00a的miRNA能被組蛋白乙酰化作用調(diào)節(jié)，這種乙酰化可能會(huì)帶來(lái)另一水平的調(diào)控；這或許能部分解釋組蛋白去乙酰化抑制劑丁酸鹽在上調(diào)Nrf2中的作用（前面討論過(guò)）[94]。另外，p300/CBP蛋白是能使組蛋白和Nrf2乙酰化的乙酰轉(zhuǎn)移酶，Nrf2的乙酰化會(huì)激活其在ARE介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄中的活性[112]。因此，組蛋白去乙酰化抑制劑丁酸鹽也許能通過(guò)增加Nrf2乙酰化來(lái)上調(diào)Nrf2轉(zhuǎn)錄活性。
另一調(diào)控機(jī)制是能刺激芳香烴受體（AhR）的物質(zhì)會(huì)上調(diào)Nrf2轉(zhuǎn)錄，從而致使Nrf2活性上調(diào)，這一主題最近才引起了廣泛關(guān)注[113]。
蛋白激酶G最近被發(fā)現(xiàn)對(duì)Nrf2激活有重要作用[114-117]。這種作用或許能解答一個(gè)關(guān)于Nrf2的長(zhǎng)期難題，即為什么HO-1（血紅素氧合酶1）誘導(dǎo)會(huì)對(duì)Nrf2作用產(chǎn)生如此大的影響？在大量Nrf2作用研究中，一種特殊的血紅素加氧酶抑制劑被發(fā)現(xiàn)能有效降低Nrf2激活的生物作用。為什么HO-1對(duì)Nrf2作用效果如此重要？HO-1酶的活性產(chǎn)物之一為CO，它與NO一樣能有效降低cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）生成，從而使蛋白激酶G激活Nrf2[117,118]。由此可知， Nrf2誘導(dǎo)HO-1或許是一種重要的正反饋回路，在Nrf2活性增加的任何初始步驟中，Nrf2活性和隨后帶來(lái)的Nrf2依賴性應(yīng)答的增加，要比HO-1活性未增加的情況下要快得多。我們認(rèn)為，Nrf2的直接重要影響可能是通過(guò)增加cGMP/蛋白激酶G產(chǎn)生的，這種效應(yīng)與這種正反饋回路不同。
表2中的成分是如何激活Nrf2活性的？異硫氰酸酯、H2O2和其它氧化劑、酚類抗氧化劑、長(zhǎng)鏈Ω-3脂肪酸和類胡蘿卜素均能與Keap1的活性硫醇發(fā)生反應(yīng)，另外3個(gè)硫醇則與其氧化產(chǎn)物反應(yīng)。蔥屬植物的硫化物、異硫氰酸酯和類胡蘿卜素均能通過(guò)ERK激活發(fā)揮作用[119,120]，后兩者通過(guò)兩種不同機(jī)制來(lái)上調(diào)Nrf2。一些黃酮類和其它酚類物質(zhì)（包括一些一些在KEAP1反應(yīng)中不起作用的AhR激動(dòng)劑[121]），部分通過(guò)蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)作用，部分通過(guò)其醌氧化產(chǎn)物直接作用于Keap1硫醇[2]。萜類被認(rèn)為通過(guò)三種直接機(jī)制發(fā)揮作用，即直接作用于Keap1/Nrf2蛋白復(fù)合體，通過(guò)蛋白激酶調(diào)控，以及通過(guò)miRNA調(diào)控[2,19]。
由此可知，植物化學(xué)物質(zhì)及其它組分上調(diào)Nrf2活性的機(jī)制在于：直接或通過(guò)其氧化產(chǎn)物與Keap1的不同半胱氨酸殘基作用、調(diào)控多種不同蛋白激酶、激活A(yù)hR受體、通過(guò)組蛋白乙酰化、影響miRNA合成的其它機(jī)制等。由此可知，能經(jīng)由不同方式上調(diào)Nrf2的植物化學(xué)物質(zhì)和其它組分或許能協(xié)同發(fā)揮作用。例如，Saw等人[123]的相關(guān)研究表明，類胡蘿卜素、蝦青素和魚油脂肪酸DHA和EPA能協(xié)同上調(diào)Nrf2。普天登（Protandim）成分也被發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞培養(yǎng)中能協(xié)同上調(diào)Nrf2，這或許是通過(guò)多種方式上調(diào)Nrf2的信號(hào)通路的結(jié)果[93]。
正因這種協(xié)同作用，富含植物化學(xué)物質(zhì)的飲食（如傳統(tǒng)地中海飲食和傳統(tǒng)沖繩飲食）也許能比單一上調(diào)Nrf2的營(yíng)養(yǎng)素在Nrf2激活中更好地發(fā)揮作用。
12．長(zhǎng)期高水平的Nrf2會(huì)有毒性作用嗎？
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[105]表明，上調(diào)Nrf2會(huì)延長(zhǎng)壽命和健康。此外，富含上調(diào)Nrf2營(yíng)養(yǎng)素的人類飲食（包括傳統(tǒng)地中海飲食和傳統(tǒng)沖繩飲食）也會(huì)帶來(lái)更長(zhǎng)的壽命和更低的疾病發(fā)生。然而，有些情況表明，長(zhǎng)期Nrf2激活會(huì)對(duì)機(jī)體造成病理生理學(xué)影響。充分證據(jù)表明，TCDD（二噁英）導(dǎo)致的高水平的Nrf2長(zhǎng)期上調(diào)會(huì)致使氯痤瘡[124,125]。雖然TCDD還有其他獨(dú)立于Nrf2的毒性作用，但這些皮膚性質(zhì)的痤瘡樣變化顯然是因長(zhǎng)期過(guò)多的Nrf2水平引起的，因此，氯痤瘡可以作為過(guò)量的Nrf2刺激的標(biāo)志物。亞砷酸鹽和其它砷化合物也能通過(guò)引發(fā)Nrf2過(guò)度活躍而導(dǎo)致相似的皮膚反應(yīng)[125]，但是砷化物也有其它獨(dú)立于Nrf2的毒性作用。TCDD和砷化物均是通過(guò)AhR激活來(lái)提高Nrf2活性來(lái)發(fā)揮作用的。這些皮膚反應(yīng)部分是因?yàn)镹rf2增加了角質(zhì)細(xì)胞的敏感性。
這種角質(zhì)細(xì)胞的作用可能是最顯著的Nrf2過(guò)量的影響。研究表明，Keap1基因敲除的轉(zhuǎn)基因鼠在妊娠期其食管和前胃中出現(xiàn)發(fā)育性角化過(guò)度的現(xiàn)象，這會(huì)導(dǎo)致其在出生后因營(yíng)養(yǎng)不良而死亡[126]。研究表明這是由于Nrf2過(guò)度活化引起的[126]。
因某些情況而使小鼠置于長(zhǎng)期高水平的Nrf2數(shù)月之久，結(jié)果導(dǎo)致了其心臟功能紊亂[127,128]。但是關(guān)于這種功能紊亂有多少是因?yàn)镹rf2引起的仍屬未知，這也許是另一例長(zhǎng)期高水平Nrf2上調(diào)導(dǎo)致病理生理學(xué)影響的例子。
人們普遍認(rèn)為，穩(wěn)定的高水平Nrf2活性比可變的激活更容易造成損傷[2,129]。如前所示[129]，“然而，該途徑的藥理誘導(dǎo)允許脈沖誘導(dǎo)而不是永久誘導(dǎo)KEAP1-NFR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸，這或許可以減少恒定通路激活的任何不良影響。”同樣的道理對(duì)在某天的某一時(shí)刻攝入Nrf2激活營(yíng)養(yǎng)素也同樣適用。
這種看似矛盾的Nrf2的影響也可能發(fā)生在沒有Nrf2的情況下，即在Nrf2敲除突變細(xì)胞中。例如，研究表明，這種基因敲除細(xì)胞在炎癥激活方面存在缺陷，顯示Nrf2活性也許對(duì)于某些炎癥反應(yīng)是必需的[130]。
總之，在地中海或沖繩飲食中的Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素水平也許能帶來(lái)顯著的健康促進(jìn)作用。然而，長(zhǎng)期極高水平的Nrf2上調(diào)卻能導(dǎo)致病理生理學(xué)影響，就如同將調(diào)控作用推向了極端。因此，我們需要注意不能讓Nrf2長(zhǎng)期維持高水平。由于人群的基因異質(zhì)性，一些人也許會(huì)更容易遭受這種病理生理學(xué)影響。減小這些病理生理學(xué)影響的方式之一在于在一天的不同時(shí)間內(nèi)改變機(jī)體中的Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素水平。由Nrf2上調(diào)物質(zhì)引起的長(zhǎng)期高水平的Nrf2上調(diào)為人類帶來(lái)的痤瘡樣的皮膚影響，也許能作為Nrf2是否激活過(guò)度的視覺標(biāo)記。
13. 總結(jié)
Gao等人提出了“Nrf2激活或抑制氧化或親電子應(yīng)激，并旨在恢復(fù)氧化還原穩(wěn)態(tài)，這為理解其預(yù)防甚至治愈復(fù)雜疾病開辟了新途徑新方式。”表1中列出的疾病均為能通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)預(yù)防和/或治療的疾病，至少在動(dòng)物模型中呈現(xiàn)出了這樣的效果。對(duì)Nrf2的調(diào)控和所引發(fā)的調(diào)控響應(yīng)被總結(jié)在圖1中。
7類健康促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)素的作用（圖1的左側(cè)框內(nèi)）均通過(guò)上調(diào)Nrf2起作用，其它三類健康促進(jìn)因子也是如此。兩種最健康的飲食方式（傳統(tǒng)地中海飲食和傳統(tǒng)沖繩飲食）均被認(rèn)為富含Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素，而現(xiàn)代飲食中則缺乏這些營(yíng)養(yǎng)素（圖1，左）。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈支持了這些飲食能通過(guò)Nrf2發(fā)揮有效健康促進(jìn)作用，但現(xiàn)在大多數(shù)人都缺乏Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素。Nrf2能通過(guò)調(diào)控約500種基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)提高機(jī)體的抗氧化能力、線粒體生物合成、能量代謝、含碳外源物質(zhì)和有毒金屬的解毒作用、有害蛋白聚合物和功能紊亂細(xì)胞器的自噬，并有效降低許多炎癥反應(yīng)（圖1，右下）。因此，許多以氧化應(yīng)激、炎癥和經(jīng)常性線粒體功能為特征的慢性疾病可以通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)被治療和/或被預(yù)防，至少在動(dòng)物模型中是如此（圖1，右）。由于許多衰老相關(guān)疾病都是以氧化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能紊亂為特點(diǎn)，所以Nrf2被認(rèn)為能延長(zhǎng)壽命和健康也就不足為奇了（圖1，右上）。
這里還有其它16種能通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)預(yù)防和/或治療的疾病被報(bào)道，每種Nrf2相關(guān)性疾病都有一至兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)支持。人們往往忽視這些，除了這些疾病都是氧化應(yīng)激和炎癥的疾病并可能因此受到Nrf2的影響外，最近快速增多的研究還表明（表4），我們可能只發(fā)現(xiàn)了Nrf2影響疾病的冰山一角。
雖然現(xiàn)在下結(jié)論無(wú)疑還為時(shí)過(guò)早，但我們很難否認(rèn)，關(guān)于Nrf2對(duì)健康影響我們可能還僅僅是摸到了一點(diǎn)邊，對(duì)該機(jī)制的闡明很可能成為醫(yī)學(xué)史上最不尋常的治療和最非凡的預(yù)防性突破。
我們可以預(yù)見到，在未來(lái)，上調(diào)Nrf2可能是促進(jìn)健康最重要的方式。當(dāng)然，這并不是說(shuō)上調(diào)Nrf2是一種靈丹妙藥。Nrf2上調(diào)得越多并不意味著更好，而且其它健康促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)素和其它藥物也可能通過(guò)其它方式與Nrf2協(xié)同作用。藥物通過(guò)獨(dú)立與Nrf2的方式來(lái)降低NF-κB也是有效的。在RAGE介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中降低晚期糖基化終產(chǎn)物生成的藥物或飲食也是如此。B族維生素和維生素C、鎂和其它微量元素等營(yíng)養(yǎng)素也能通過(guò)其它方式來(lái)發(fā)揮其健康促進(jìn)作用，比如高劑量B12的羥鈷胺素形式可以通過(guò)減少其兩種前體物質(zhì)來(lái)降低過(guò)氧硝酸鹽。其它能獨(dú)立于Nrf2來(lái)提高線粒體功能的藥物也是如此。
許多被認(rèn)為能通過(guò)上調(diào)Nrf2活性來(lái)治療和/或預(yù)防的疾病均被認(rèn)為能由NO/ONOO-循環(huán)引起。這些可被Nrf2調(diào)控的典型NO/ONOO-循環(huán)疾病包括心血管疾病及神經(jīng)病變、哮喘、多發(fā)性硬化、癲癇、脊髓損傷和青光眼[131-135]。心力衰竭是現(xiàn)在被研究最多的NO/ONOO-循環(huán)疾病[136]。該循環(huán)的局部影響引起的第二十三種最新疾病是青光眼[135]。因?yàn)檠h(huán)涉及包括過(guò)氧硝酸鹽、炎癥和線粒體功能紊亂在內(nèi)的氧化應(yīng)激，因此典型的NO/ONOO-循環(huán)疾病或許能通過(guò)上調(diào)Nrf2來(lái)預(yù)防和/或治療。NO/ONOO-循環(huán)主要發(fā)生在不同個(gè)體的不同組織的局部，因發(fā)生部位的不同從而引發(fā)不同的疾病[131-135]。這里有個(gè)問(wèn)題需要指出，Nrf2調(diào)控機(jī)制可能是預(yù)防NO/ONOO-循環(huán)疾病的天然方法，但這一觀點(diǎn)對(duì)循環(huán)的其他方面是否也成立仍屬未知。已知曉的是，上調(diào)Nrf2活性也許能降低部分由NO/ONOO-循環(huán)帶來(lái)的氧化/氮化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能紊亂，循環(huán)中的大部分元素均參與這三種反應(yīng)[131-135]，但仍有其它循環(huán)元素未涉及。Nrf2是否能降低循環(huán)中其它元素帶來(lái)的病理生理學(xué)影響？雖然數(shù)據(jù)有限，但我們?nèi)杂幸恍?shù)據(jù)支持了這一猜想。NMDA活性過(guò)表達(dá)的病理生理學(xué)影響[136-138]和細(xì)胞內(nèi)鈣水平過(guò)量[138-139]均能被Nrf2所降低。四氫生物蝶呤的氧化和消耗是循環(huán)的另一部分，其水平被發(fā)現(xiàn)在Nrf2基因敲除小鼠中升高了[140],暗示（但未證明）上調(diào)Nrf2會(huì)降低循環(huán)中的這個(gè)部分。關(guān)于此我們雖仍需要更多研究來(lái)證實(shí)，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)已經(jīng)支持了這一觀點(diǎn)，即Nrf2可能是預(yù)防NO/ONOO-循環(huán)疾病的自然方式。由此可知，Nrf2上調(diào)營(yíng)養(yǎng)素的飲食缺陷或許是現(xiàn)代社會(huì)疾病高發(fā)與流行的核心因素。
Nrf2對(duì)多種疾病明顯且廣泛的影響對(duì)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了挑戰(zhàn)。從歷史上看，醫(yī)學(xué)主要聚焦于區(qū)分不同疾病，這是了解它們之間差異的一種方式。然而，這些不同的慢性炎癥疾病很可能擁有相似的潛在機(jī)制而僅僅是發(fā)生部位不同，但是這些發(fā)生位置的不同卻造成了其病理學(xué)上的所有差異。這并不一定意味著所有這些疾病都是NO/ONOO-循環(huán)疾病，但這很可能是最顯而易見的解釋。
盡管有大量證據(jù)證實(shí)了多種慢性疾病中存在氧化/氮化化學(xué)反應(yīng)引起的蛋白質(zhì)改變，并證實(shí)了其對(duì)這些疾病的重要性，但一些醫(yī)生和一些科學(xué)家們?nèi)苑磳?duì)氧化應(yīng)激對(duì)人體疾病的重要性。在Watson最近的論文中[141]，他雖然知道Nrf2的存在，但他顯然忽視了Nrf2會(huì)被氧化劑激活、其在復(fù)合體中的作用和它能很好地調(diào)控酶的抗氧化作用。在多種疾病的病理學(xué)中，這些反應(yīng)的復(fù)雜性和協(xié)調(diào)性不可能在不基于氧化/硝化應(yīng)激的病理學(xué)作用的強(qiáng)大遺傳選擇上發(fā)生演變。Nrf2調(diào)控的抗氧化機(jī)制表明，抗氧化機(jī)制是后生動(dòng)物進(jìn)化的機(jī)制中最為重要的。雖然忽略其他Nrf2細(xì)胞保護(hù)機(jī)制是一個(gè)重大錯(cuò)誤，但忽略大量Nrf2研究證實(shí)的酶促抗氧化機(jī)制的重要性也是一個(gè)重大錯(cuò)誤。
本文強(qiáng)調(diào)了Nrf2對(duì)世界上數(shù)億日常暴露于有毒化學(xué)物質(zhì)的人群的特殊重要性。Nrf2在引發(fā)復(fù)雜且有效調(diào)控的解毒機(jī)制中的作用使我們聚焦于將上調(diào)Nrf2作為一種能有效降低這些暴露對(duì)人體產(chǎn)生的毒性作用的病理生理學(xué)的方式，同時(shí)降低機(jī)體中有機(jī)、含碳異源毒素和有毒金屬的水平。
本文來(lái)源heng Li Xue Bao. 2015 Feb 25;67(1):1-18
點(diǎn)擊咨詢
400-113-6988